[发明专利]一种多氟甲基取代的吡咯[3,2‑c]并喹啉类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物制备方法。

背景技术

吡咯[3,2-c]并喹啉骨架是常见的杂环结构之一，存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。现有技术公开了其中一些典型的实例带有吡咯[3,2-c]并喹啉核心骨架，包括：天然生物碱martinelline和martinellic acid，可以作为多种G蛋白受体的抑制剂（K. M. Witherhrup, R. W. Ransom, A. C. Graham, A. M. Bernard, M. J. Salvatore, W. C. Lumman, P. S. Anderson, S. M. Pitzenberger, S. L. Varga,J. Am. Chem. Soc.1995,117, 6682.）；Isocryptolepine，一种天然生物碱，可以被用作抗疟药（P. Aroonkit, C. Thongsornkleeb, J. Tummatorn, S. Krajangsri, M. Mungthin, S. Ruchirawat, Eur. J. Med. Chem.2015, 94, 56.）；它的衍生物还可以被用作犬尿酸-3-羟化酶抑制剂(F. Heidempergher, P. Pevarello, A. Pillan, V. Pinciroli, A. D. Torre, C. Speciale, M. Marconi, M. Cini, S. Toma, F. Greco, M. Varasi,Farmaco1999,54,152.)；此外，这类化合物还被发现具有抗肿瘤活性（P. Helissey, H. Parrot-Lopez, J. Renault, S. E. Cros, J. Med. Chem.1987, 22, 366.）以及降血压作用（G. C.Wright, E. J. Watson, F. F. Ebetino, D. T. Pals, J. Med. Chem.1971, 14, 1060.）。由于吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物具有这些广泛的生物活性和潜在应用，化学家不断努力开发基于吡咯[3,2-c]并喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。

串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天然骨架化合物，通过串联反应“一锅法”的合成方法是目前的研究热点。基于此，本发明在分子间环化反应的基础上，再串联分子内碳碳键偶联反应，提供一种高效合成多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的新技术。

发明内容

本发明目的在于提供一种简便、高效的多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的制备方法。

本发明提供的多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的制备方法，是在分子间异氰和炔基亚胺环化反应的基础上，再串联铜催化的分子内的碳碳键偶联，高效合成多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物。

具体而言，本发明方法是在有机溶剂（如N,N-二甲基乙酰胺）中使用溴化铜（CuBr₂）为催化剂，在碱（如碳酸铯）存在条件下，异氰与N-（2-卤代苯基）炔基亚胺在80~100℃下发生分子间环化反应，随后发生分子内与碳碘键的偶联反应，高效制得多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物I，其反应式为：

其中，R_f为三氟甲基或二氟氯甲基，是常见的含氟取代基团；

R¹ =为H、供电子基团或吸电子基团；其中，供电子基团是甲基或甲氧基；吸电子基团是氯、氟或溴等；

R²为苯基、含有供电子基团或吸电子基团的芳香取代基、芳香性杂环、烷基；其中，含有供电子基团的芳香取代基是对甲基苯基、对甲氧基苯基；含有吸电子基团的芳香取代基是对氯苯基、对溴苯基或对乙酰基苯基等；芳香性杂环是噻吩；烷基基团是正丁基或环丙烷基；

R³为COOEt、COOMe或Ts；

本发明方法的具体步骤如下：