[发明专利]奥替普拉在逆转人类儿童早衰症衰老表型中的应用

说明书

本发明公开了奥替普拉在逆转人类儿童早衰症衰老表型中的应用。本发明所提供的奥替普拉的新用途具体为如下(I)或(II)：(I)在制备用于延缓或逆转人类儿童早衰症衰老表型的产品中的应用；(II)在延缓或逆转人类儿童早衰症衰老表型中的应用。实验证明，奥替普拉能够降低HGPS‑MSCs中β‑半乳糖苷酶染色阳性的细胞比例、上调HGPS‑MSCs中核膜相关蛋白LAP2和/或LaminB1的表达量，并提高HGPS‑MSCs在体内的存活能力，即奥替普拉能够改善HGPS‑MSCs的衰老表型，对延缓或逆转人类儿童早衰症衰老表型具有重要作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种奥替普拉的新用途，具体为奥替普拉在逆转人类儿童早衰症衰老表型中的应用。

背景技术

衰老是人体逐渐走向紊乱的过程，被认为是对肿瘤、心血管等多种疾病影响最大的致病因素。人体具有一定的自我更新能力，同时这种自我更新能力也受到严格调控。随着机体的衰老，干细胞自我调节平衡被破坏，组织器官再生能力下降，从而引发衰老相关疾病。因此，目前干细胞衰老被认为是机体衰老的重要诱因之一，而如何延缓或逆转干细胞衰老也成为全球衰老基础和转化研究领域的研究热点。儿童早衰症(Hutchinson-Gilfordprogeria syndrome,HGPS)是一种极其罕见的人类早衰疾病，患者平均寿命仅为13岁。近年来，科学研究发现HGPS致病机理为人多能干细胞中的核纤层蛋白Lamin A发生基因突变，该突变激活了异常的RNA剪接，从而导致异常的Lamin A变体蛋白Progerin的表达，由于Progerin缺失了可降解信号，因此导致其在细胞中的异常累积，进而引发一系列的细胞缺陷，包括核膜异常，异染色质的丢失，DNA损伤修复能力受损和细胞抗氧化应激通路的改变等，最终导致干细胞过早衰老和耗竭(Kudlow,B.A.,Kennedy,B.K.,and Monnat,R.J.,Jr.(2007).Werner and Hutchinson-Gilford progeria syndromes:mechanistic basis ofhuman progeroid diseases.Nat Rev Mol Cell Biol 8,394-404.)。体内多能干细胞的提前衰老和耗竭导致HGPS患者呈现出加速衰老的临床表型，多数患者最终死于衰老相关的动脉粥样硬化引发的心血管疾病，由此可见，HGPS是研究人类自然衰老机理和干预策略的天然模型和重要突破口。

目前已有少量利用小鼠模型或从HGPS患者分离获得的成纤维细胞模型对HGPS衰老进程进行小分子化合物干预的研究报道，其使用的小分子化合物包括雷帕霉素(Rapamycin)、萝卜硫素(Sulforaphane)和法尼基转移酶抑制剂(Farnesyltransferaseinhibitors)等。然而迄今未见利用小分子化合物有效改善HGPS患者来源的成体干细胞衰老表型的体外和体内研究。

奥替普拉(Oltipraz)，商品名吡噻硫酮，于70年代在法国问世，用于治疗埃及血吸虫和曼氏血吸虫病。目前尚无任何将奥替普拉用于HGPS相关研究的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种奥替普拉的新用途。

本发明所提供的奥替普拉的新用途，具体在如下(I)或(II)中的应用：

(I)制备用于延缓或逆转人类儿童早衰症衰老表型的产品；

(II)延缓或逆转人类儿童早衰症衰老表型。

进一步，为在如下(A)或(B)中的应用：

(A)制备用于改善人类儿童早衰症患者来源的成体干细胞的衰老表型的产品；

(B)改善人类儿童早衰症患者来源的成体干细胞的衰老表型。

更加具体的，为在如下(a)或(b)或(c)或(d)中的应用：