[发明专利]一种磷酸特地唑胺的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种磷酸特地唑胺的精制方法。

背景技术

磷酸特地唑胺(Tedizolid phosphate)，又名磷酸泰地唑胺、特地唑胺磷酸酯、泰地唑胺磷酸酯，化学名为[(5R)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基磷酸氢酯，分子式为C₁₇H₁₆FN₆O₆P，其结构式如下：

磷酸特地唑胺(Tedizolid phosphate)是由Dong-A Pharmaceutical研发一种第二代恶唑烷酮类抗生素，其III期临床试验中显示，其临床效果与利奈唑胺相当，在胃肠道和血小板减少方面的不良反应要比利奈唑胺少，耐药性的发生率也更低。有试验显示特地唑胺的耐受性也优于万古霉素。FDA已批准的剂型有注射剂和片剂，方便临床切换，用法为每天一次共六天，比利奈唑胺的每天两次共十天更方便临床使用。因此，鉴于其良好的临床效果，更小的剂量和更短的给药周期，适应人群广，市场容量广阔。

专利CN1894242B涉及一种新型恶唑烷酮衍生物的制备方法，保护了特地唑胺化合物、其磷酸盐及其磷酸二钠盐，同时公开了将特地唑胺磷酸二钠盐制备成磷酸特地唑胺的方法：在特地唑胺磷酸二钠盐的二氯甲烷溶液中，加三氟乙酸搅拌，浓缩后，用乙醇和乙醚结晶制得磷酸盐。该专利中磷酸特地唑胺的合成路线如下：

专利CN201080014363.0公开了一种磷酸特地唑胺的晶型以及该晶型的制备方法，以及含有上述晶型的药用组合物，其公开的晶型制备方法为磷酸特地唑胺二钠盐水溶液中加入酸调节pH至酸性后加入水或者四氢呋喃/水的混合物，搅拌析晶，过滤得到磷酸特地唑胺。同时公开的另一种精制方法，将磷酸特地唑胺加热溶于二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮中，降温冷却析晶得到特地唑胺，与此类似一种方法是用二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮溶解磷酸特地唑胺，过滤，向此滤液中加入乙醇，待不透明后，不连续搅拌，静置析晶。

以上公开文献中，CN1894242B中形成二钠盐后用三氟乙酸调节pH，浓缩后，用乙醇和乙醚结晶的方法，除杂能力较弱，不能得到高纯度的磷酸特地唑胺，而且乙醚闪点低，不适用于工业化生产。专利申请CN201080014363.0中，用二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮的精制方法，收率低而且高沸点溶剂二甲亚砜或者N-甲基吡咯烷酮较难去除，其公开的磷酸特地唑胺二钠盐水溶液中加入酸调节pH后加入水或者四氢呋喃/水的混合物，析晶得到磷酸特地唑胺，能得到稳定的A晶型，且有适当的粒径分布，但在制剂磷酸特地唑胺片工艺开发过程中，发现从水或者四氢呋喃-水体系中得到磷酸特地唑胺遇水产生凝胶、发粘现象，从而导致片剂溶出偏低。

因此，开发一种精制效果好，能够得到高纯度磷酸特地唑胺，同时能稳定得到适合制剂生产加工的A晶型和粒径分布的精制工艺十分必要。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种工艺过程简单、操作方便、生产成本低廉、产物纯度高、工艺稳定、适合工业化生产的精制磷酸特地唑胺的方法。

本发明涉及一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法，其包括以下步骤：

(1)第一步溶解，将磷酸特地唑胺粗产品加入水中，用碱液调节pH，形成磷酸特地唑胺二钠盐水溶液；

(2)第二步脱色，加入活性炭脱色吸附，过滤收集滤液；

(3)向滤液中缓慢加入丙酮，逐渐析出大量固体，搅拌析晶；

(4)第四步过滤得到磷酸特地唑胺二钠盐，抽干用于酸化。

(5)将磷酸特地唑胺二钠盐溶于水中，酸化，析出白色固体。

(6)向析晶体系中缓慢加入乙腈，逐渐析出大量固体，搅拌析晶；

(7)过滤得到固体，洗涤，减压干燥得到磷酸特地唑胺。

优选的，步骤(1)碱液选自5％～10％的氢氧化钠或者氢氧化钾溶液，调节pH范围为7.20～7.50，调节pH过程中控制温度为15～25℃。

优选的，步骤(2)中活性碳用量为5％～10％(w/w)，脱色温度为15～25℃，脱色时间为1～2h。

优选的，步骤(3)中丙酮与磷酸特地唑胺粗品的质量比为20:1～30:1。加入丙酮后析晶温度为15～25℃，析晶时间为2～3h。

优选的，步骤(5)中酸化选择酸为盐酸，酸化终点pH值为1.0～2.0。