[发明专利]调控微生物生物被膜形成的基因靶点及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体地，涉及一种调控微生物生物被膜形成的基因靶点及其应用。

背景技术

白色念珠菌是一种人体内重要的机会性致病真菌，广泛分布于人体黏膜、各组织、器官，包括口腔、皮肤、血液、肠道、尿道组织以及肝脏、肾脏、脾脏和肺等，常引起鹅口疮、血流感染、中枢神经系统感染、眼内炎、骨髓炎、泌尿生殖道感染等^[1]。白色念珠菌是一种单细胞假丝酵母菌，曾一度认为形态上只具有二相性，包括酵母相和菌丝相，通过后来研究发现还存在第三种状态，即假菌丝态，在外界环境刺激和内部信号分子调控下三种形态之间可以相互转换^[2]。其中菌丝相的白色念珠菌更易粘附和侵袭宿主组织，是白色念珠菌在机体内的主要致病形式。在自然界中，白色念珠菌并非以浮游状态或单菌种的方式生长，而是不同种属微生物共同定植于生物或者非生物载体表面，通过分泌一种多糖蛋白复合物细胞外基质(Extracellular Polymeric Substance.EPS)，将自身包裹成菌丝态的微菌落，在环境的影响下形成高度组织化、系统化的微菌落膜性聚合物生物膜，其重要后果是使白色念珠菌对多种唑类药物呈现高度耐药，敏感度下降几十倍甚至几百倍^[1]。据研究表明，65％的人类感染性疾病与生物膜的形成有关，白色念珠菌在机体环境中多与细菌混合形成生物膜存在，广泛存在于医疗器械材料表面，如静脉导管，导尿管，隐形眼镜等，还包括供水系统，空调系统和食品加工设备等，其中最常见的是白色念珠菌-金黄色葡萄球菌生物膜混杂在一块并感染重病患者，引发较高的发病率与病死率^[2]。

白色念珠菌生物膜的显著特点是高度耐药性，抵御外界不良环境和逃避宿主的免疫机制。其生物膜的耐药机制主要包括渗透障碍、生物膜内真菌对抗菌药物不敏感的特殊生理状态和部分耐药基因的高表达。白色念珠菌发挥致病作用的关键就是在特定环境下诱导下由酵母态向菌丝态转变，而这一生长和形态转变过程基于对体内可利用碳源消耗供能的基础上，这些碳源包括发酵碳源和 非发酵碳源。

白色念珠菌的生物膜是其表面生长的重要结构,是临床上医疗植入物发生血源性白色念珠菌感染传播的主要诱因,也是抗真菌耐药形成的重要因素,它的形成和耐药机制的复杂性决定了生物膜相关性感染的临床治疗极为困难。生物膜的特性决定了生物膜一旦建立后消灭极为困难,因此阻止生物膜的形成是防治生物膜相关性感染的第一步也是很重要的一步。

因此，本领域迫切需要开发一种能够特异性的针对念珠菌属菌株(如白色念珠菌)生物膜的靶向性药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够特异性的针对念珠菌菌属菌株(如白色念珠菌)生物膜的靶向性药物。

本发明第一方面提供了一种Nuo2蛋白或其编码基因的抑制剂的用途，用于制备(i)用于抑制、瓦解或降解微生物生物被膜的制剂或制品；和/或(ii)抗菌药物。

在另一优选例中，所述的生物被膜包括念珠菌属(Candida species)菌株的生物被膜。

在另一优选例中，所述的生物被膜为白色念珠菌的生物被膜

在另一优选例中，所述制剂或制品选自下组：医疗器械清除剂、医疗器械清洁剂、医疗器械毒剂、杀菌剂、医疗器械护理剂、或其组合。

在另一优选例中，所述制剂或制品选自下组：微生物生物被膜清除剂、医用导管清洁剂、医用插管清洁剂、医用仪器管道清洁剂、医用器具消毒剂、人工关节清洁剂、抑菌剂、杀菌剂、医用导管护理剂、医用仪器护理剂、或其组合。

在另一优选例中，所述制剂包括微生物被膜抑制剂。

在另一优选例中，所述制剂用于防止形成微生物被膜或抑制已形成的微生物被膜。

在另一优选例中，所述抑制剂包括小分子化合物。

在另一优选例中，所述制剂或所述抗菌药物用于选自下组的一种或多种用途：

(a)抑制念珠菌属菌株的生长；

(b)降低念珠菌属菌株的毒力；

(c)抑制念珠菌属菌株的ALS3、HWP1和ECE1基因的表达；

(d)抑制念珠菌属菌株生物被膜的形成；

(e)瓦解和/或降解念珠菌属菌株已经形成的生物被膜。

在另一优选例中，所述念珠菌属菌株选自下组：白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、或其组合。

在另一优选例中，所述念珠菌属菌株包括白色念珠菌。

在另一优选例中，所述的制剂或药物的剂型为固体剂型、液体剂型或半固体剂型。