[发明专利]硼替佐米晶型及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的结晶型，尤其涉及一种硼替佐米结晶型，以及其制取该结晶型的方法和在制备26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶抑制剂药物中的应用。

背景技术

硼替佐米，曾名为PS-341(Velcade，Millennium Pharmaceuticals，Inc，Cambridge，MA)是一种二肽基硼酸化合物，为高度选择性、强效、可逆的蛋白酶体抑制剂。于2003年5月19日获得FDA的批准上市销售，为注射用冻干粉针。用于先前至少已经接受过两种疗法的治疗并在最后一次治疗后，疾病出现进展的多发性骨髓瘤。该药为一种蛋白酶体抑制剂，能够特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性，对细胞内一连串的信号发送产生影响，最终导致癌细胞死亡。已有研究发现蛋白酶体抑制剂具有以下效应：1)对恶性肿瘤细胞具有选择性杀伤作用；2)与其它抗癌药物联合应用具有协同作用；3)具有放疗增敏作用；4)可诱导Bcl-2过表达细胞凋亡。

WO2009/036281公开了一种硼替佐米两种晶型的合成方法：晶型A是通过混合甲醇与水两种溶剂重结晶，其水分含量大约为5％；晶型B是通过混合甲苯与二氯甲烷两种溶剂来重结晶制备，其水分含量大约为3％。

2011/107912公开了两种硼替佐米A1与A2晶型，晶型A1的XRPD 2θ处的特征吸收峰为：7.1，8.5，10.1，12.2，13.2，14.6，15.9，16.7，18.4，18.9，19.5，21.3，25.3±0.2°；晶型A2的XRPD 2θ处的特征吸收峰为：6.9，7.2，8.5，10.1，10.7，12.2，13.3，14.6，16.0，16.6，18.4，19.1，19.5，21.4，25.4，26.4±0.2°。

WO2012/131707公开了一种硼替佐米AL晶型，其XRPD 2θ处的特征吸收峰为：6.0，8.5，12.2，13.3，14.1，17.3，18.8，19.0，19.6，20.0，21.6，22.4，23.2，24.2，24.6，26.0，26.8，27.3±0.2°，且其含水量在7％至9％之间。

以上文献公开的制取硼替佐米晶型均需要涉及到毒性较大的二类溶剂，从工业生产的角度出发，制备稳定的硼替佐米晶型有一定的技术难度，所以获得一个稳定的硼替佐米晶型的工艺是非常迫切且必要的。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种硼替佐米晶型。

本发明的另一个目的在于提供一种制备硼替佐米晶型的方法。

本发明的再一个目的在于提供一种硼替佐米晶型在制备26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶抑制剂药物中的应用。

本发明所称的“预防”是指在未被临床标准认定的疾病前，各种用于防止疾病发生或发展的手段或措施，包括医学、物理或化学的方法，以阻止和降低疾病各种症状的发生或发展。

本发明所称的“治疗”是指为了阻止和降低疾病的发生或发展，使疾病病程的发展或加重得以抑制、遏制、减轻、改善、减缓、停止、延迟或反转，所描述的保持或用药时的疾病的、紊乱的或病理学状态的各种指标包括减轻或减少症状或并发症，或治愈或消除疾病、紊乱或状况。

本发明所称的“制剂”是指含有本发明提供的各种植物及其提取物和活性部位有利于给药的剂型，如：但不仅限于，水溶液注射剂、粉针剂、丸剂、散剂、片剂、贴剂、栓剂、乳剂、霜剂、凝胶剂、颗粒剂、胶囊剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、缓释剂和控释剂等。这些药用辅料既可以是各种制剂中常规使用的，如：但不仅限于，等渗剂、缓冲液、矫味剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等；也可以是为了与所述物质相适应而选择使用的，如：乳化剂、增溶剂、抑菌剂、止痛剂和抗氧剂等，这类辅料能有效提高组合物所含化合物的稳定性和溶解性或改变化合物的释放速率和吸收速率等，从而改善本发明化合物在生物体内的代谢，进而增强给药效果。此外，还可以为实现特定的给药目的或方式，如：缓释给药、控释给药和脉冲给药等，而使用的辅料，如：但不仅限于，明胶、白蛋白、壳聚糖、聚醚和聚酯类高分子材料，如：但不仅限于，聚乙二醇、聚氨酯、聚碳酸酯及其共聚物等。所称的“有利于给药”的主要表现有：但不仅限于提高治疗效果、提高生物利用度、降低毒副作用和提高患者顺应性等。