[发明专利]一种苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途及其制备方法

说明书

本发明涉及一类苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物的新用途及其制备方法。具体而言，本发明涉及如通式(I)所示的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物在制备治疗和/或预防由AMPK通路引起的代谢性疾病，尤其是胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一类苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物的新用途及其制备方法。具体而言，本发明涉及如通式(I)所示的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物在制备治疗和/或预防由AMPK通路引起的代谢性疾病，尤其是胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途。

背景技术

糖尿病(Diabetes mellitus)是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病，以血浆葡萄糖水平增高为特征，主要是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍(胰岛素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱而影响正常生理活动的一种疾病，表现为多种急性并发症和慢性并发症。可分为1型糖尿病、2型糖尿病以及其他特殊类型糖尿病(如妊娠糖尿病等)。2型糖尿病以葡萄糖和脂类的异常代谢为特征，虽然其病因与遗传背景和生活方式有关，但是发病的基本病因为胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌相对不足。

据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)发布的数据显示，2014年全球患者人数已达3.87亿，西太平洋地区是患病人数最多的地区，达到1.38亿，中国糖尿病的患病人数约为9865万，成为世界上患有糖尿病人口最多的国家。预计到2035年全球患者将达到5.92亿，中国的糖尿病患病人数将达到1.43亿。2014年糖尿病导致至少6120亿美元卫生医疗支出，占成年人总支出的11％。据世界卫生组织(WHO)统计全世界糖尿病患者中约90％为2型糖尿病。因此糖尿病治疗一直是全世界范围的研究热点。

临床上主要采用胰岛素和多种口服降糖药来治疗，按照作用靶点可以分为：胰岛素及其类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARγ)抑制剂以及α-葡萄糖苷酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、多巴胺-2-激动剂、胰淀素类似物等，品种众多但每类药物都存在一些缺点，如：低血糖、体重增加、胃肠道副作用、生殖系统感染等。因此寻找新的抗糖尿病的作用机制，对针对新靶点进行药物开发具有重要的研究意义。

腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5’-Monophosphate Activated ProteinKinase，AMPK)是真核细胞内的能量代谢调节感受器，在调节机体的能量平衡中发挥极其重要的作用。AMPK是丝氨酸/苏氨酸激酶，是α、β、γ三种亚基组成的三聚体复合物。AMPK作为一种重要的蛋白激酶参与机体多种代谢过程，其活性受AMP/ATP比值调控。一旦机体需要能量供给(即当ATP水平下降，AMP水平增加)或细胞受到任何引起ATP生成减少与消耗增加的应激刺激时，AMP/ATP比值增加，最终AMPK被激。内源性物质(瘦素、脂联素、白细胞介素-6、神经营养因子)、激素通过增加细胞内钙离子浓度激活CaMKK从而间接激活AMPK。此外，热刺激、压力、缺氧均会导致AMP/ATP比值增加，从而间接激活AMPK。AMPK激活会促进肌肉组织增加葡萄糖摄取、增加糖酵解、减少肝脏糖异生，增加脂肪酸氧化、减少脂肪合成等，即通过促进合成代谢，抑制分解代谢，增加ATP生成，降低ATP消耗。