[发明专利]一种主动靶向型超声/荧光双模态造影剂及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种主动靶向型超声/荧光双模态造影剂及其制备方法和应用。具体地，所述造影剂包括：纳米微泡，所述纳米微泡内含有内水相；和靶分子，所述靶分子偶联于所述纳米微泡表面。本发明还公开了所述造影剂的制备方法和应用。所述造影剂具有优异的生物相容性和较小的粒径，不仅可稳定存在使用，更可以有效地渗透进入肿瘤细胞，从而实现对肿瘤细胞的靶向造影。所述制备方法工艺简单、经济安全。

技术领域

本发明涉及医药及化学领域，具体地涉及一种主动靶向型超声/荧光双模态造影剂及其制备方法和应用。

背景技术

影像诊断由于其直观、高效的特性，成为一种普遍的肿瘤检测手段。常用的医学影像诊断技术包括：超声成像(US)、磁共振成像(MRI)、正电子发射体层成像(PET)、荧光成像和X射线计算机断层扫描成像(CT)等。相比其他的医学影像技术，超声是一种无创、低成本、实时的成像技术，是目前医学临床上应用最广泛的成像方式。但是，传统的超声诊断技术的图像分辨率和敏感性都较低，而超声造影剂的使用可以大大提高检测组织与正常组织的对比度。同时，荧光成像在体外成像中已大量应用，具有敏感度较高、时间分辨力高、快捷简便、费用低、相对高通量等诸多优点，近几年发展迅猛。但是，传统的有机荧光染料易于淬灭，瞬时即逝，无法实现对标记细胞及分子进行长期动态观察。同时，荧光成像由于组织穿透力较弱，很难获得深部组织信息，且其图像分辨力较差，缺乏具体解剖结构作为定位参照。若将荧光成像与超声显像联合，则可以在图像分辨力、穿透力等多方面实现优势互补。

通常，分子成像技术中，没有一种单一的模式可以完整而足够地获取所有必要的生物信息，而多种成像模式相结合能实现优势互补，相应地，多模态成像造影剂应运而生。但是，现有的超声/荧光双模态造影剂均使用常见的有机染料或者半导体量子点作为荧光物质。常见的有机染料均具有大苯环结构而半导体量子点则含有重金属离子，因此，这些荧光物质一般都具有生物毒性。

主动靶向造影剂即通过在造影剂上修饰活性靶分子(如抗体或配体等)后，与某些组织或细胞上特异性的抗原或受体结合，实现造影剂对于特定细胞和组织主动寻靶的功能。由于抗原-抗体、受体-配体之间的高特异性、高选择性和高亲和性的特点，主动靶向较被动靶向具有更高的靶向效率，因而主动靶向释药系统的研究在国内外也非常活跃。其中，基于配体和受体特异性结合原理所设计的主动靶向，由于具有高选择性、无种族特异性、无免疫原性、高稳定性且低成本的特点，因此是目前肿瘤靶向递药系统设计的重点和热点。具体地，肿瘤靶向递药系统设计的研究包括叶酸受体、转铁蛋白受体、整合素受体和多肽受体等介导的肿瘤靶向药物研究。其中，多肽受体介导的肿瘤靶向药物越来越受到人们的关注。

神经肽Y(NPY)是一种广泛存在于中枢与外周并维持内环境稳态的激素。已有6中NPY受体被发现和鉴定，它们分别是NPY Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6，这些受体广泛存在于哺乳动物的中枢神经系统和外周神经系统。NPY的功能与其受体密不可分，受体的多样性引起功能多样性。研究表明，目前已知的针对神经肽受体的药物多用于治疗与生理紊乱相关的疾病，包括：肥胖、心血管疾病、高血脂、癫痫、焦虑等疾病。然而，将NPY受体作为靶向应用于肿瘤成像却鲜有报道，特别是用于超声或者荧光成像领域的肿瘤成像更是未见报道。

目前对于NPY不同受体的激动剂和抑制剂即受体的配体分子，虽然已有了广泛的研究，然而由于NPY受体的多样性以及其存在的广泛性，因此寻找某种合适的适配体来修饰造影剂，使造影剂能高特异性地与肿瘤细胞的受体结合且不影响造影剂本身的造影效果，是设计与研发主动靶向超声/荧光造影剂的关键。

基于此，本发明人开发制备了一种制备方法简单、生物相容性较好且可稳定存在的超声/荧光双模态造影剂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备方法简单、生物相容性较好且可稳定存在的超声/荧光双模态造影剂。

本发明的第一方面，提供了一种主动靶向型超声/荧光双模态造影剂，所述造影剂包括：

纳米微泡，所述纳米微泡内含有内水相；和