[发明专利]脂蟾毒配基的环糊精包合物及制备和用途

说明书

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种新的脂蟾毒配基与环糊精的包合物，以及该包合物的制备方法。本发明还涉及脂蟾毒配基环糊精包合物的用途。

背景技术

脂蟾毒配基(Resibufogenin，化学式C₂₄H₃₂O₄)是蟾酥(蟾蜍科动物中华大蟾蜍Bufo bufo gargarizans Cantor或黑眶蟾酥B.melanostictus Schoeider的耳后及皮肤腺分泌的白色浆液,经加工干燥制成)中主要的活性成分，具有抗肿瘤、强心、局部麻醉等多种活性(刘俊珊,张冬梅,栗原博,叶文才.蟾酥及其活性成分抗肿瘤作用研究进展.国际药学研究杂志[J].2009,36:115-120；唐信威,肖洁,宋健,邹强,汪瑞雪,李晏齐,阳泰.脂蟾毒配基选择性杀伤肿瘤细胞的研究.中国癌症杂志[J].2012,03:196-199.)。其结构式如下：

脂蟾毒配基难溶于水，治疗有效剂量与中毒剂量接近，限制了其在临床上的应用。增加脂蟾毒配基的水溶性，保证制剂的均一性、降低毒副作用有利于其安全有效利用。

发明内容

为了解决脂蟾毒配基毒副作用大、溶解度低，不利于制备成液体制剂、以及制备成固体制剂均匀度难以控制等问题，本发明提供了一种脂蟾毒配基环糊精包合物及其制备方法和用途。

一种脂蟾毒配基环糊精包合物，其特征在于：

(1)脂蟾毒配基与环糊精投料摩尔比为：1:1～100；较优为1:2～30；最优1:5～20。

(2)本发明所述的脂蟾毒配基环糊精包合物，环糊精选自β-环糊精、γ-环糊精及环糊精的衍生物包括但不限于羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、甲基β-环糊精或羧甲基β-环糊精。

(3)本发明所述的脂蟾毒配基环糊精包合物的制备可以通过溶剂法实现：将环糊精溶于适当的溶剂I中，将脂蟾毒配基用适量溶剂II溶解后滴加入环糊精溶液中持续搅拌至包合物生成，回收溶剂，干燥，所得粉末状物质用溶剂III洗去未包合的脂蟾毒配基，干燥后得包合物产品。

(4)本发明所述的溶剂I选自但不限于水、甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物；溶剂II选自但不限于甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、石油醚、环己烷、正己烷或它们的混合物。溶剂III选自但不限于水、甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙二 醇、丙三醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、石油醚、环己烷、正己烷及它们的混合物。

(5)本发明所述的脂蟾毒配基环糊精包合物的制备可以通过研磨法实现，其特征在于，将脂蟾毒配基与环糊精混匀后经适当溶剂I调制成糊状，加入上述糊状物中充分研磨至包合物形成，干燥，干燥物用溶剂III洗涤后，再次干燥即成。

(6)本发明所述的脂蟾毒配基环糊精包合物可用于药物制剂中，特别是抗癌、强心药物制剂的应用。

为了进一步了解本发明及其实质，说明如下：

本发明的目的通过以下技术方案实现：

(一)溶液法制备：将环糊精加入到适量的溶剂I中，配制成质量浓度为1-65％的溶液，5-60％较优，脂蟾毒配基溶解于适合的溶剂II中，加至上述环糊精的溶液中持续搅拌至包合物生成，回收溶剂，干燥，所得粉末状物质用溶剂III洗去未包合脂蟾毒配基，干燥后得包合物产品。

溶解环糊精的溶剂I可以但不限于水、甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷或它们的混合物。优选溶剂为水。

溶解脂蟾毒配基的溶剂II可以但不限于甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、石油醚、环己烷、正己 烷。优选为乙醇。

洗涤包和产品的溶剂III可以但不限于水、甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、石油醚、环己烷、正己烷及它们的混合物。优选为乙酸乙酯、乙醚。

(二)研磨法制备：脂蟾毒配基与环糊精经适当溶剂I调制成糊状，将上述糊状物充分研磨至包合物形成，干燥，干燥物用溶剂III洗涤后，再次干燥即成。

调制环糊精糊状物的溶剂I的优选溶剂为水。洗涤溶剂III优选为乙酸乙酯、乙醚。