[发明专利]一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物及其制备方法，其粉体性质有利于实现粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲现象。本发明还提供一种粉末直压的硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法，所述片剂符合临床用药的要求。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别的，本发明涉及一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物及其制备方法。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(CAS:135046-48-9)，是氯吡格雷的硫酸盐，英文名ClopidogrelHydrogen Sulfate，化学名为：(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐。硫酸氢氯吡格雷是一种抗血小板聚集剂。该产品由法国制药企业赛诺菲-安万特公司研制，并于1998年首次在英国和美国上市，硫酸氢氯吡格雷于2001年进入中国，临床上用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲-安万特公司的波立维(Plavix)和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉。

硫酸氢氯吡格雷

硫酸氢氯吡格雷的主要晶型有I型和II型两种，其中II型晶型为热力学稳定晶型，而I型晶型则为热力学不稳定晶型。

目前市售硫酸氢氯吡格雷制剂产品多采用I型晶体，而硫酸氢氯吡格雷I型晶体对于湿热不稳定，因此常规湿法制粒-压片的方法并不适用于硫酸氢氯吡格雷制剂中，目前常用干法制剂工艺制备硫酸氢氯吡格雷制剂。

本领域公知，干法制剂工艺进一步分为干法制粒-压片工艺及粉末直压工艺。深圳信立泰药业股份有限公司曾在CN200610063151.7公开了一种含有硫酸氢氯吡格雷的固体制剂干法制粒-压片工艺，该工艺可以制备得到符合临床使用的硫酸氢氯吡格雷口服制剂。但是干法制粒-压片工艺需要先将混粉压制成大片后粉碎、整粒，最后压片，工序多且繁琐，更重要的是干法制粒-压片工艺产能存在不足，无法满足日益增长的市场需求。

粉末直压工艺为将含有有效成分的混粉不经制粒工序，直接压片制备成口服片剂，粉末直压工艺具有工艺简单、产能大等优点，是口服制剂制备工艺的发展方向。据报道，欧美发达国家很大比例的口服固体制剂采用粉末直压工艺制备。但是，该工艺对于混粉的粉体学性质有较高的要求，流动性或可压性不佳的粉体不适宜采用粉末直压工艺。对于硫酸氢氯吡格雷，目前市场上多采用其I型结晶制备制剂产品，I型结晶为热力学不稳定晶型，尽管其在溶解性方面具有优势，但是由于其常规粉体多具有很强的静电，可压性也不好，使得其一方面流动性不佳，另一方面在粉末直压工艺中极易发生粘冲从而导致生产无法顺利进行。

中国专利CN201180072203.6公开了一种球形硫酸氢氯吡格雷I型晶体的制备方法，及采用该球形结晶的粉末直压制剂。其工艺采用2-丁醇/环己烷体系制备得到粒径分布为：d(0.1)＝52.536μm，d(0.5)＝74.567μm，d(0.9)＝106.074μm的球形结晶，该结晶改善了硫酸氢氯吡格雷的流动性，并且减小了粉体的静电效应。但是，该工艺的关键技术因素之一即为硫酸-环己烷溶液需要在冷却条件下缓慢加入溶剂体系中，由于浓硫酸与环己烷不互溶，使得在加入溶剂体系过程中易造成体系局部硫酸浓度过高而使所得结晶颜色变深，影响结晶质量；另外，由于该工艺所需时间较长，而过长的反应时间一方面存在转晶的风险，另一方面也会因为晶体的过度不规则生长而降低晶体堆密度。以上技术缺陷导致所得制剂颜色变深，并且由于晶体堆密度过低，仍然无法避免粘冲现象发生。

因此，实现硫酸氢氯吡格雷粉末直压仍然是现有技术未解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种含有球形硫酸氢氯吡格雷I晶型的药物组合物，其粉体性质有利于实现粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲现象，所得固体口服制剂符合临床用药要求。

本发明的上述有益效果通过以下技术方案实现。