[发明专利]一种D-生物素中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，涉及一种D-生物素中间体(3S,7aR)-6-苄基-3-苯 基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮的制备方法。

背景技术

(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮是不对称合 成D-生物素的关键中间体之一，在多条合成路线中均有出现。该中间体经酰胺烷基化，氧 化，羰基还原脱水，碳碳双键还原和水解可得到D-生物素。

D-生物素(vitaminH)又名维生素H，辅酶R，化学名(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧 代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，是一种水溶性B簇维生素，广泛的用于医药及饲料添加 剂领域。随着不对称合成领域的发展，人们逐渐摒弃传统的Hoffmann-LaRoche生产技术， 转而使用不对称合成方法生产D-生物素。

目前中间体(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮 的制备方法主要以L-半胱氨酸为原料，与苯甲醛反应，然后以异氰酸钠或氰酸钠为环合试 剂进行关环，再与苄溴反应后得到目标中间体。专利文献JP2001-2679以L-半胱氨酸为原 料，环合试剂使用异氰酸钠。专利EP1219625中仍然以L-半胱氨酸为原料，但环合试剂改为 苄基异氰酸酯。专利CN10173542使用氰酸钠为环合试剂。已经报道的方法存在原料价格较 高，环合试剂毒性大，收率较低等缺点。

发明内容

本发明提供一种制备(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H, 6H)-二酮的方法，该制备方法使用价格较低的L-胱氨酸为起始原料，降低了成本，避免使用 高度性的环合试剂，反应收率较高。

为了实现本发明的目的，采用如下技术手段。

一种(3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮的制备 方法，包括：以L-胱氨酸为起始原料，酯化后以异氰酸苄酯为关环试剂环合，还原断裂硫硫 键后与苯甲醛环合得到目标产物。

本发明制备方法的反应过程如下所示：

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具体的说，本发明的制备方法，包括以下步骤：

a)以L-胱氨酸(Ⅱ)为原料，在甲醇中加入氯化亚砜酯化后得到L-胱氨酸甲酯(Ⅲ)；

b)L-胱氨酸甲酯与异氰酸苄酯在二氯甲烷中，得到N原子保护的L-胱氨酸甲酯(Ⅳ)；

c)化合物(Ⅳ)在四氢呋喃中，加入浓盐酸环合，得有两个咪唑环的对称化合物(Ⅴ)；

d)化合物(Ⅴ)在三苯基膦作用下断裂硫硫键得到硫醇化合物(Ⅵ)；

e)化合物(Ⅵ)在三氯氧磷作用下与苯甲醛环合，粗产物经重结晶后得到目标化合物 (3S,7aR)-6-苄基-3-苯基二氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5,7(3H,6H)-二酮(Ⅰ)。

其中，步骤a)中L-胱氨酸(Ⅱ)与氯化亚砜的摩尔比为1:2~2.5，反应时间为8~12h， 优选12h。

步骤b)中反应时间为2~7h，优选4h；胱氨酸甲酯与异氰酸苄酯摩尔比为1:2~3。

步骤c)中催化剂为对甲苯磺酸，浓盐酸，硫酸，优选浓盐酸，应温度为50~66^oC，优 选62^oC。

步骤d)中溶剂为甲醇：水=2：1；反应温度为60~70^oC，优选70^oC，通入氮气保护，反应 时间为8~12h，优选9h，化合物Ⅵ与三苯基膦摩尔比为1:2~4。

甲苯为反应溶剂；反应温度为90~110^oC，优选100^oC，反应时间为3~6h，优选4h，化合 物Ⅵ与三氯氧磷摩尔比为1:3~4。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1