[发明专利]一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法

说明书

本发明公开了一种制备4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，属于化合物的合成领域。该方法以对氯苯胺为原料，包括以下步骤：①对氯苯胺与酸酐反应，得4‑氯‑N‑邻苯二甲酰苯胺；②4‑氯‑N‑邻苯二甲酰苯胺在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N‑(4‑氯‑2三氟乙酰基苯基)‑邻苯二甲酰胺；③N‑(4‑氯‑2三氟乙酰基苯基)‑邻苯二甲酰胺在无水乙醇中与水合肼一起加热回流后加入盐酸和冰醋酸，得4‑氯‑2‑(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物，本发明操作简单，成本低，总收率高达82.2％，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化合物制备方法领域，具体涉及一种4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。

背景技术

4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物是抗艾滋病药物依非韦伦的关键中间体,依非韦伦是人体免疫缺陷病毒(HIV-1)的选择性非核苷逆转录酶抑制剂，同时依非韦伦与其他抗HIV药物联合应用可以治疗HVI-1感染，治疗效果好，已成为治疗艾滋病的一线药物。之前已有文献报道了依非韦伦的合成方法：文献Tetrahedron,1991,3207；J.Org.chem.63(23),1998,8536-8543；US5932726；US05925789中报道了4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法，但在反应中正丁基锂的用量为对氯苯胺摩尔量的两倍以上；CN102675125B报道的制备方法中虽然没有用到正丁基锂，但在其反应中用到三氟丙酮酸甲酯或乙酯，其价格比正丁基锂还高，为此，急需开发出一条成本低，收率高、适合工业化生产的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种成本低，产品质量好，收率高的4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法。

本发明所采用的技术方案是：一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，具体包括如下步骤：

①对氯苯胺与酸酐在甲苯中加热回流反应，得4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺:

②4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺在丁基锂的作用下与三氟乙酸乙酯反应，得N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺:

③N-(4-氯-2-三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺在无水乙醇中与水合肼一起加热回流后，再加入盐酸，得4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物:

其中，所述反应①中所用的酸酐为邻苯二甲酸酐。

所述反应①中对氯苯胺与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1：1～1.3，优选为1：1.1。

所述反应①中选用的溶剂为甲苯，对氯苯胺(g)：甲苯(mL)为1：4～12，优选为1：8。

所述反应②中4-氯-N-邻苯二甲酰苯胺：正丁基锂：三氟乙酸乙酯的摩尔比为1:1～1.2:1～1.2，优选为1：1.1：1.1。

所述反应②中的反应温度为-40～10℃，优选为-20～-10℃。

所述反应③中N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺(g):无水乙醇(mL)为1：8～15,优选为1：12。

所述反应③中N-(4-氯-2三氟乙酰基苯基)-邻苯二甲酰胺与水合肼的摩尔比为1：1～2,优选为1：1.5。

具体实施方式

实施例1

一种制备4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的方法，具体包括如下步骤: