[发明专利]秋水仙碱的合成方法

说明书

本发明涉及一种秋水仙碱的合成方法。该秋水仙碱的合成方法通过使用为原料，结合高效的分子内[5+2]环加成作为关键反应，结合定位基团导向脱氢亥克反应与沃克反应，快速地构建了分子的骨架结构，从而得到了与天然产物结构相同的结构式为秋水仙碱，有利于人们对秋水仙碱进行修饰研究，以改善秋水仙碱的生物活性和毒副作用。

技术领域

本发明涉及一种秋水仙碱的合成方法。

背景技术

秋水仙碱自分离后，以其新颖的化学结构吸引着众多有机化学家的兴趣，更因其独特的生物活性受到生物学家的关注。秋水仙碱具有许多良好的生物活性，至今仍有生物学家对它进行药理研究。在痛风治疗方面，秋水仙碱是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗急性痛风的特效处方药，对痛风的症状缓解具有很好的疗效。

尽管秋水仙碱在治疗痛风和家族性地中海热等疾病上疗效显著，但由于自然的秋水仙碱对正常组织的毒性较大，患者即使在医生指导下用药也经常出现恶心、呕吐、腹泻、腹痛等症状，严重者可致肾衰竭，随后伴有呼吸衰竭并引起死亡。基于安全考虑，FDA于2010年10月宣布，停止生产和销售含秋水仙碱的注射剂。为此，人们希望对秋水仙碱进行修饰研究，来改进它的生物活性和毒副作用，然而，现有的秋水仙碱的产率较低，不足以对其修饰改进，因此，急需找到一种化学合成的方法制备秋水仙碱，以便于通过结构修饰来改进它的生物活性和毒副作用，将是非常紧迫和有意义的研究课题。

发明内容

基于此，有必要提供一种秋水仙碱的合成方法，以通过化合合成的方法得到秋水仙碱，以便于对秋水仙碱进行修饰研究。

一种秋水仙碱的合成方法，包括如下步骤：

在无水的条件下，将结构式为的化合物A与对甲基苯磺酰胺溶解于第一有机溶剂中，然后加入硫酸铜，于100～160℃反应后，得到第一反应液，其中，所述化合物A与所述对甲基苯磺酰胺的摩尔比为1:1～1:1.5，Me为甲基；

在所述第一反应液中加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物、六氟锑酸银、醋酸钠和结构式为的化合物B，并于80～120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物C，其中，所述五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物与所述化合物A的摩尔比为0.01:1～0.05:1，所述六氟锑酸银与所述化合物A的摩尔比为0.04:1～0.2:1，所述醋酸钠与所述化合物A的摩尔比为0.5:1～3:1，所述化合物B与所述化合物A的摩尔比为1:1～3:1；

在无水条件下，将所述化合物C和第一催化剂于第二有机溶剂和氢气气氛中反应，得到第二反应液，接着在所述第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯，经反应，得到结构式为的化合物D，其中，所述(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯与所述化合物C的摩尔比为1:1～2:1；

在-78℃的条件下，将正丁基锂加入糠醇的有机溶液中，反应后，得到第三反应液，接着，于0℃的条件下，在所述第三反应液中加入所述化合物D，经反应，得到结构式为的化合物E；

将所述化合物E与R构型的叔丁基亚硫酰胺溶于第三有机溶剂中，加入脱水剂，于100～160℃反应后，得到第四反应液，其中，所述R构型的叔丁基亚硫酰胺与所述化合物E的摩尔比为1:1～2:1；

在-78℃的条件下，在所述第四反应液中加入二异丁基氢化铝进行不对称还原反应，经淬灭反应后，加入醋酸酐，并于0℃的条件下反应，得到结构式为的化合物F；

在0℃的条件下，将所述化合物F与间氯过氧苯甲酸于第四有机溶剂中进行氧化重排反应，接着，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，进行羟基乙酰化反应，得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液，然后在所述第五反应液中加入碳酸氢钠，并于120～160℃反应10～30小时，得到结构式为的化合物G；