[发明专利]秋水仙碱的合成方法

权利要求书

1.一种秋水仙碱的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

在无水的条件下，将结构式为的化合物A与对甲基苯磺酰胺溶解于第一有机溶剂中，然后加入硫酸铜，于100～160℃反应后，得到第一反应液，其中，所述化合物A与所述对甲基苯磺酰胺的摩尔比为1:1～1:1.5，Me为甲基；

在所述第一反应液中加入五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物、六氟锑酸银、醋酸钠和结构式为的化合物B，并于80～120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物C，其中，所述五甲基环戊二烯二氯化铑二聚物与所述化合物A的摩尔比为0.01:1～0.05:1，所述六氟锑酸银与所述化合物A的摩尔比为0.04:1～0.2:1，所述醋酸钠与所述化合物A的摩尔比为0.5:1～3:1，所述化合物B与所述化合物A的摩尔比为1:1～3:1；

在无水条件下，将所述化合物C和第一催化剂于第二有机溶剂和氢气气氛中反应，得到第二反应液，接着在所述第二反应液中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯和碳酸钾，经反应，得到结构式为的化合物D，其中，所述(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯与所述化合物C的摩尔比为1:1～2:1；

在-78℃的条件下，将正丁基锂加入糠醇的有机溶液中，反应后，得到第三反应液，接着，于0℃的条件下，在所述第三反应液中加入所述化合物D，经反应，得到结构式为的化合物E；

将所述化合物E与R构型的叔丁基亚硫酰胺溶于第三有机溶剂中，加入脱水剂，于100～160℃反应后，得到第四反应液，其中，所述R构型的叔丁基亚硫酰胺与所述化合物E的摩尔比为1:1～2:1；

在-78℃的条件下，在所述第四反应液中加入二异丁基氢化铝进行不对称还原反应，经淬灭反应后，加入醋酸酐，并于0℃的条件下反应，得到结构式为的化合物F；

在0℃的条件下，将所述化合物F与间氯过氧苯甲酸于第四有机溶剂中进行氧化重排反应，接着，加入醋酸酐和4-二甲氨基吡啶，进行羟基乙酰化反应，得到含有羟基乙酰化产物的第五反应液，然后在所述第五反应液中加入碳酸氢钠，并于120～160℃反应10～30小时，得到结构式为的化合物G；

在-78℃的条件下，将二异丁基氢化铝和所述化合物G于第五有机溶剂中反应，加水淬灭后得到第六反应液，接着在所述第六反应液中加入拔氢试剂进行拔氢反应，然后于室温下反应10～24小时进行选择性甲基化反应，得到结构式为的化合物H；

将所述化合物H溶于乙腈和水的混合液中，加入第二催化剂和氧化剂在氧气的条件下于120℃反应8～12小时，得到结构式为的化合物I：

将所述化合物I、三乙胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下于第六有机溶剂中反应2～12小时，得到秋水仙碱，其中，所述三乙胺与所述化合物I的摩尔比为2:1～10:1，所述三氟甲磺酸三甲基硅酯与所述化合物I的摩尔比为2:1～20:1。

2.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为四氢呋喃或乙醚。

3.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述第二有机溶剂为无水乙醇、无水甲醇或乙酸乙酯；所述第一催化剂为钯碳。

4.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述糠醇的有机溶液为糠醇的四氢呋喃溶液或糠醇的乙醚溶液。

5.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，所述不对称反应后的淬灭反应使用的试剂为盐酸或硫酸，其中，所述不对称反应后的淬灭反应的步骤具体为：将所述不对称还原反应后的反应液升温至0℃，并使用盐酸或硫酸调节所述不对称还原反应后的反应液的pH值至1～2；在所述淬灭反应的步骤之后，加入所述醋酸酐的步骤之前，还包括使用饱和的碳酸氢钠调节所述淬灭反应后的反应液的pH值至10～11，接着加入甲醇的步骤。

6.根据权利要求1所述的秋水仙碱的合成方法，其特征在于，加入所述醋酸酐和所述4-二甲氨基吡啶进行所述羟基乙酰化反应的步骤中还加入三乙胺。