[发明专利]基于肠道OCTN2载体蛋白设计的前药及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一类新化合物，具体涉及以OCTN2为靶点的载体前药及其制备和应用。

背景技术:

口服给药是目前最常见的给药途径，口服药物相对更加的方便，安全，快捷，患者也更容易适应这种给药方式。但口服生物利用度不高往往是造成许多药物无法口服给药的重要原因。药物的口服吸收受多种因素影响，如药物的渗透性、水溶性、系统前的代谢和首过效应以及外排转运蛋白的外排等，正是这些因素使BCSIII和IV类抗肿瘤药物的口服药物开发面临较大的挑战。

载体前药是一种前药策略，以体内药物转运体为靶点，如寡肽转运体(oligopeptidetransporter1,PEPT1)、新型有机阳离子转运体2(novelorganiccationtransporter2，OCTN2)，按照其底物结构要求在母药结构上连接特定基团，使之在体内转运时被靶向转运体所识别，来改变其膜渗透性，进而提高口服吸收。例如已上市的以PEPT1为靶点的载体前药伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)和甲氧胺福林(midodrine)等。但在研究中也发现基于酯键的前药体内代谢稳定性较差，母药释放可能过快，对进一步提高口服吸收和降低系统毒性不利。OCTN2转运体是有机阳离子转运家族之一，属于溶质载体22A家族，为高亲和性转运体(K_m＝22.1μM)(Circulation.2006,113:1114-1122)，生理状态下具有Na⁺依赖性转运肉毒碱的作用，在人体广泛分布，尤其在小肠的全肠段都有表达，这对于口服主动靶向小分子前药来说，有效吸收部位增加和有效的摄取时间延长，非常有利于提高小分子药物的口服吸收。目前已经有一些非常成功的基于OCTN2转运体的前药实例。张志荣教授设计泼尼松龙的L-肉毒碱前药，用于呼吸系统给药以治疗支气管哮喘，其中泼尼松龙通过丁二酸与L-肉毒碱的羟基共价连接形成的前药是OCTN2的底物，可以有效增加母药经肺部的吸收，降低IL-6的生成，为哮喘的控制奠定基础(MolPharm.2011,8(5):1629-40)。孙逊教授设计了OCTN2介导的肾靶向雷公藤内酯醇前体药物，将L-肉毒碱以丁二酸桥联雷公藤内酯醇，结果表明肾上皮细胞通过OCTN2转运体有效摄取该前药，该前药具有良好的肾靶向性(四川大学学报医学版.2012,43(6):936-940)。Napolitano等设计合成了六氢烟碱酸的L-肉毒碱前药，用于腹腔给药以治疗惊厥，通过其与血脑屏障上表达的OCTN2相互作用，增加了母药在脑内的分布，延缓了戊四唑诱导的惊厥产生(Molecules.2009,14(9):3268-74)。这些结果说明L-肉毒碱的衍生物能够被OCTN2有效识别，并增加基于OCTN2介导的前药膜转运。

目前，基于中国药科大学的操峰教授以PEPT1为靶点的载体前药策略扩展到BCSIV类药物，对齐墩果酸进行系列衍生化，使之成为PEPT1底物，取得了很好的效果(MolPharm,2012；9(8):2127-2135)，证明了载体前药策略能应用于难溶性药物的口服转运。目前，基于OCTN2转运蛋白设计的前药的报道较少且给药部位局限于腹腔和呼吸道，还未见以口服方式给药的报道，这限制了大量的口服吸收差的抗肿瘤药物的开发。为了验证基于肠道OCTN2的口服载体前药的可行性以及拓宽OCTN2载体前药的应用范围，本发明以肠道OCTN2转运体为靶点，以肉毒碱为载体，对BCSIII、IV类抗肿瘤药物进行结构修饰，分别合成了BCSIII、IV类抗肿瘤药物的口服靶向前药。利用Caco-2细胞实验、在体肠灌流实验和大鼠药动学实验对其膜通透性和亲和性进行了比较，以寻求具有较好连接臂的前药对母药药动学行为的改善，进而显著改善口服生物利用度。本发明首次合成以肠道OCTN2转运蛋白为靶点的载体前药，为解决部分BCSIII、IV类抗肿瘤药物通透性差，口服生物利用度低等问题提供了一种解决方案。

发明内容

本发明的目的是设计一种以肠道OCTN2转运蛋白为靶点，以肉毒碱为载体前药，以提高BCSIII、IV类抗肿瘤药物肠细胞的膜透性，提高药物的血药浓度，提高代谢稳定性，进而显著提高药物的口服生物利用度。

为了实现这一目的，为了实现这一目的，本发明提供通式(I)所示结构的化合物：

其中：R为苄基、氢；Y1为二元脂肪酸残基；X为N、O；Drug为含氨基或羟基的抗肿瘤药残基。