[发明专利]基于肠道OCTN2载体蛋白设计的前药及其制备方法

权利要求书

1.通式（I）或（II）所示的化合物，及其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：

其中：R为苄基、氢；X为N、O；Y₁为二元脂肪酸残基；Y₂为二元脂肪醇残基；Y₃为二元脂肪酸残基；Drug为含氨基或羟基的抗肿瘤药残基。

2.权利要求1所述的化合物，及其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，所述含有氨基的抗肿瘤药选自吉西他滨、地西他滨、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、氟达拉滨、阿扎胞苷，及其衍生物；阿霉素、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星、放线菌素D、丝裂霉素、光辉霉素、更生霉素，及其衍生物；含有羟基的抗肿瘤药选自紫杉醇、多西他赛，及其衍生物；喜树碱、羟基喜树碱，及其衍生物；长春新碱、长春瑞滨、长春地辛、长春花碱，及其衍生物。

3.根据权利1所述的化合物，及其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，所述二元脂肪酸选自乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、更二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸连十二碳二酸、十三碳二酸、十四碳二酸、十五碳二酸、十六碳二酸、十七碳二酸、十八碳二酸、十九碳二酸或二十碳二酸。

4.根据权利要求1所述的化合物，及其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其特征在于，所述二元脂肪醇选自乙二醇、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、壬二醇、癸二醇、十一烷二醇、十二烷二醇、十三烷二醇、十四烷二醇、十五烷二醇、十六烷二醇、十七烷二醇、十八烷二醇、十九烷二醇或二十烷二醇。

5.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，通式（I）化合物的制备方法如下:

a、利用溴卞保护L/D-肉毒碱的羧基；

b、苄基保护的L/D-肉毒碱与二元脂肪酸在DCC/DMAP的作用下，生成L/D-肉毒碱-脂肪酸酯；

c、抗肿瘤药物与L/D-肉毒碱-脂肪酸酯在氯甲酸异丁酯的催化下反应，Pd/H₂脱苄基后，生成目标产物。

6.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，通式（II）化合物的制备方法如下:

a、二元脂肪醇与叔丁基二苯基氯硅烷在咪唑的催化下反应，生成单取代的二元醇硅醚；

b、抗肿瘤药物的氨基与单取代的二元醇硅醚在三光气的催化下反应，生成抗肿瘤药物-氨基甲酸酯硅醚衍生物，四丁基氟化铵脱羟基保护，生成药物-氨基甲酸酯醇衍生物；

c、利用溴卞保护L/D-肉毒碱的羧基；

d、苄基保护的L/D-肉毒碱与二元脂肪酸在DCC/DMAP的作用下，生成L/D-肉毒碱-脂肪酸酯；

e、抗肿瘤药物-氨基甲酸酯醇衍生物与L/D-肉毒碱-脂肪酸酯在氯甲酸异丁酯的催化下反应，Pd/H₂脱苄基后，生成目标产物。

7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4中任何一项所述的化合物，及其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体。

8.一种药物制剂，其特征在于，包含权利要求包含权利要求1-4中任何一项所述的化合物，及其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物。

9.权利要求1-4任何一项所述的化合物及其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

10.权利要求1-4任何一项所述的化合物及其几何异构体、及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药或权利要求7所述的药物组合物在提高药物生物利用度中的应用。