[发明专利]一种用于细菌感染早期诊断的分子探针及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于放射性药物标记和核医学应用技术领域，特别是涉及一种用于细菌感染早期诊断 的放射性核素标记的分子探针及其制备方法。

背景技术

随着医疗植入物和医疗器械的广泛使用，细菌感染已成为全世界公共医疗卫生领域的一大难 题，其发生率亦在每年增长。另外，抗菌药物的广泛使用和耐药菌的出现也是细菌感染增多 的一个重要原因。目前，临床中细菌感染诊断的主要方法以血清学检查和组织切片检查为主。 但是，这两种方法仅适用于感染晚期的诊断，不能及早识别细菌感染，且具有侵入性，难以 在临床中广泛应用。另一方面，在细菌感染之后，由于不能及早评价抗菌疗法的效果，因而 导致抗菌药物的滥用和耐药菌的大量出现，使细菌感染面临着无药可治的形势。因而，发展 一种早期、无创、精准诊断细菌感染技术具有十分重要的临床和社会价值。

分子影像学(MolecularImaging，MI)是运用影像学手段，在细胞和分子水平上对活体状态下 特定分子的生物过程进行定性和定量研究的一门新兴学科，由哈佛大学RalphWeissleder教授 于1999年首先提出，具有传统技术所不具有的优点：无创伤、活体、实时、特异、精细(分 子水平)显像等，为精准医疗的开展提供了新的技术支撑(Nature，2008，452(7187)：580-589.)。 其中以高灵敏度和准确性著称的PET和SPECT是目前在临床上广泛应用的分子影像技术， 在细菌感染的早期诊断方面显示了巨大的潜能和优势。分子探针是分子影像发展的物质基础， F-18标记的脱氧葡萄糖(¹⁸F-FDG)是目前临床中应用最广泛的显像剂。由于缺乏特异性， 细菌感染和某些疾病如癌症、炎症等部位都可高摄取显像剂，易造成假阳性结果(Clinical NuclearMedicine，2010，35(2)：86-90.)。因此，开发用于细菌感染早期诊断的分子探针具有特 殊的重要性、迫切性和临床意义，也是目前国内外研究的热点和重点之一。

目前，已经开发出众多用于细菌感染诊断的分子探针。例如，放射性核素标记的白细胞、抗 体、多肽、多糖、抗菌素以及ZnDPA(ChemicalReviews，2010，110(5)：3112-3145；Bioconjugate Chemistry，2013，24(12)：1971-1989；Informatics(MDPI)，2014，1(1)：72-99.)。但是，这些分子探 针鲜有在临床中应用的报道，其主要原因是这些分子探针的药代动力学较差、亲和力弱、放 射化学合成困难等。万古霉素(Vancomycin)是一种糖肽类大分子抗生素，可与细菌细胞壁 中的糖肽特异性结合。其在临床中具有50余年的应用历史，具有良好的药代动力学性质。因 而，通过放射性核素标记万古霉素制备具有高亲和力和功能活性的分子探针，利用核医学技 术手段，可以实现细菌感染的早期、无创、精准诊断。目前，国内外尚未有此类型文献和专 利报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于细菌感染早期诊断的放射性核素标记的分子探针及其制备方 法。

本发明的实验方案：

本发明提供的用于细菌感染早期诊断的分子探针，是以双功能偶联剂共价连接万古霉素，再 以放射性核素对其进行标记得到。

所述的双功能偶联剂为NHS-HYNIC，NHS-MAG₃，DOTA-NHS，NOTA-NHS，DTPA-NHS 中的一种；所述的万古霉素为糖肽类大分子抗生素，其功能是与细菌细胞壁前体肽聚糖末端 的D-丙氨酸-D-丙氨酸特异性结合。

所述的放射性核素为^99mTc，⁶⁸Ga，⁶⁷Ga，¹¹¹In，¹⁸F，⁶⁴Cu中的一种。

本发明还提供了上述放射性核素标记的分子探针的制备方法，含有以下步骤：

(1)万古霉素与双功能偶联剂共价结合：将万古霉素与双功能偶联剂共价连接，得到标记前 体HYNIC-万古霉素、MAG₃-万古霉素、DOTA-万古霉素、NOTA-万古霉素或DTPA-万古霉 素；