[发明专利]依普利酮的一种合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及药物化学领域中一种甾体抗高血压药物依普利酮的合成方法。

背景技术

依普利酮(Eplerenone)，1984年由瑞士Ciba-GeigyAg公司制备，于2002年美国FDA批准上市。其结构式如下所示：

。

依普利酮主要用于治疗原发性高血压以及心肌梗塞后的心力衰竭的药物，也是第一个获准上市的选择性醛固酮受体阻断剂。其对醛固酮受体选择性好，半衰期长，耐受性好。依普利酮可用于提高急性心脏病发作后的充血性心力衰竭患者的生存率。依普利酮的合成工作国内外已有相关专利和文献报道，早期合成工作主要由瑞士Ciba-GeigyAg公司的GrobJ.小组完成(EP122232；US4559332)。近年也有许多国内专利做过相关的报道(CN101121652、CN1724557、CN1749266)，但合成的关键部分都集中在C-7位α构型的羧酸甲酯结构单元的构建，需要用到剧毒的氰化物试剂，而氰基转换要用到价格昂贵的DIBAH试剂；或者需在臭氧和低温(-78℃)等苛刻条件下进行。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处，提供一种更为安全、合理的制备依普利酮的方法。本发明提供的依普利酮的新合成方法没有使用剧毒的氰化物试剂和昂贵的DIBAH试剂，并且反应条件温和，因而不仅降低了生产成本，且在工业生产中具有很高的应用价值。具体的合成路线如下：

式中R1为对甲苯磺酰基、甲磺酰基。

对于上述合成路线，具体步骤为：

（a）以11α-羟基坎利酮为起始原料，加成7位引入甲基呋喃得到化合物Ⅱ；

（b）11位取代引入对甲苯磺酰基得到化合物Ⅲ；

（c）消除9,11位引入双键得到化合物Ⅳ；

（d）7位甲基呋喃氧化、酯化得到化合物Ⅴ；

（e）9,11双键环氧化得到化合物Ⅵ（依普利酮）。

上述步骤中，a、c、e为关键步骤，步骤a：以硝基甲烷和二氯甲烷的混合为溶剂，冷却到-15~-25℃，加入2甲基呋喃、无水甲醇、三氟化硼乙醚络合物，维持-15~-25℃搅拌反应30h，萃取、干燥、浓缩、重结晶，得到化合物Ⅱ。所述溶剂为硝基甲烷和二氯甲烷的混合，硝基甲烷和二氯甲烷的体积比为2～5:1，优选4:1。化合物Ⅰ与三氟化硼乙醚的摩尔比为1：1～2，优选1：1.5。重结晶溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮/水，优选乙酸乙酯与二氯甲烷体积比4:1。步骤c：化合物Ⅲ在无水甲酸溶液中，加入无水乙酸钠，加热至60～110℃反应1～6小时，浓缩、萃取、洗涤、干燥、过滤、重结晶，得到化合物Ⅳ。

所用为甲酸/乙酸钠体系。反应温度优选75～85℃，反应时间优选3～4小时。重结晶溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、丁酮，优选乙醇与丙酮体积比3:1。步骤e：化合物Ⅴ溶于二氯甲烷中，加入三氯乙酰胺，快速搅拌下加入K2HPO4水溶液，滴加双氧水，15～40℃反应18小时，萃取、干燥、浓缩、重结晶。所述化合物Ⅴ与三氯乙酰胺摩尔比为1：1～6，优选1：4。化合物Ⅴ与K2HPO4摩尔比为1：1～8，优选1：3。化合物Ⅴ与H2O2摩尔比为1：5～30，优选1：20。反应温度15～40℃，优选30℃。重结晶溶剂为甲醇、乙醇、丁酮、乙腈/水、乙酸乙酯、丙酮/水，优选甲醇。

具体实施实例

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施实例一：7α-（5-甲基-2-呋喃）-11α-羟基坎利酮（Ⅱ）的合成

氮气保护下向500mL三口瓶中加入11α-羟基坎利酮26.5g，干燥硝基甲烷210mL和二氯甲烷50mL。冷却到-22℃，依次加入2-甲基呋喃12.5g、无水甲醇45g、三氟化硼乙醚络合物12g，维持温度-16～20℃搅拌反应30h。加入52mL的15%氨水终止反应。反应液用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥4小时，抽滤，浓缩滤液，得到的固体用乙酸乙酯与二氯甲烷体积比4:1混合溶剂重结晶，过滤，滤饼于40℃鼓风干燥箱中干燥12h，得白色固体粉末，收率75.6%。

实施实例二：7α-（5-甲基-2-呋喃）-11α-对甲磺酰基坎利酮（Ⅲ）的合成：