[发明专利]一种硫酸胍基丁胺的生物转化方法

说明书

本发明公开了一种硫酸胍基丁胺的生物转化方法，属于医药中间体领域。所述方法包括：以左旋精氨酸作为底物，以精氨酸脱羧酶作为生物转化催化剂，进行脱羧反应，生成胍基丁胺粗产物，将所述胍基丁胺粗产物用稀硫酸酸化，得到硫酸胍基丁胺粗产物。所述方法工艺流程简单，对设备无特殊要求，适用于工业化生产，该方法与单纯的化学法相比，反应条件温和，操作简便，成本较低，污染少，且能完成在化学反应中难以进行的酶催化反应。

技术领域

本发明涉及医药中间体的制备领域，特别涉及一种硫酸胍基丁胺的生物转化方法。

背景技术

胍基丁胺是左旋精氨酸脱羧酶(L-ADC)催化精氨酸脱羧基的产物，是一种神经递质，在哺乳动物体内的大部分器官和组织内均有分布，其特异性地存在于某些细胞内，如肾上腺嗜铬细胞、神经胶质细胞和颈动脉体的球细胞等。研究资料表明，胍基丁胺有降血糖、降血压、利尿、抗炎、抗抑郁、抑制细胞增生等生物活性，特别是对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的拮抗作用较强而持久，具有对动物吗啡依赖性的戒断作用，是一种极具开发价值的戒毒类药物。且胍基丁胺通过刺激释放下丘脑的荷尔蒙来工作，包括促黄体激素和生长激素。通过两种途径来提高一氧化氮的含量：刺激释放一氧化氮和抑制一氧化氮酶的合成。可提高身体耐受度，加快身体恢复(一般指运动后的恢复)，提高身体性能，表现出惊人和长久的能量供输，提高全身构成。

目前市面上胍基丁胺多数以硫酸盐形式存在，硫酸胍基丁胺作为胍基丁胺的药用硫酸盐，具有多种药理学活性，硫酸胍基丁胺的市场运用前景广阔。在现有技术中，硫酸胍基丁胺的化学合成方法是用1，4-丁二胺为原料，先对它进行单胺基保护，再使用1-硝基胍基-3,5-二甲基吡唑对另一个胺基进行硝胍基化，后经还原、脱保护、成盐，最终制得硫酸胍基丁胺。该路线步骤多、收率低、成本高、不适合大规模的工业化生产。另一种以己二酸二乙酯为原料合成硫酸胍基丁胺，首先将乙二酸二乙酯与水合肼反应制得己二酸二酰肼，在与亚硝酸钠反应得重氮盐，加热脱氮，生成1,4-二异氰酸酯丁烷，水解得到关键中间体1,4-丁二胺，然后再与S-甲基异硫脲硫酸盐反应制得硫酸胍基丁胺。此路线步骤较多，生产过程大量放氮，易爆炸，并且使用S-甲基异硫脲硫酸盐作为胍基化试剂不可避免产生气味难闻的烷基硫醇，对环境造成较大污染。而用1,4-丁二胺为原料，使用S-甲基异硫脲硫酸盐作为胍基化试剂，同样也存在环境污染问题。例如中国公开专利CN1834085A和CN101121677均报道了用1，4-丁二胺和3-甲基异硫脲反应，得到硫酸胍基丁胺。但该方法的不足之处是：(1)反应收率低(仅为40％左右)；(2)反应易产生三废，特别是产生的烷基硫醇气味难闻，易对环境造成污染，不利于劳动保护，更不符合节能减排的产业政策。

因此，研发一种高效的硫酸胍基丁胺的生物转化方法显得十分必要。

发明内容

为了解决现有技术中没有高效的硫酸胍基丁胺的生物转化方法的问题，本发明实施例提供了一种硫酸胍基丁胺的生物转化方法。所述技术方案如下：

本发明实施例提供了一种硫酸胍基丁胺的生物转化方法，所述方法包括：以左旋精氨酸作为底物，以精氨酸脱羧酶作为生物转化催化剂，进行脱羧反应，生成胍基丁胺粗产物，将所述胍基丁胺粗产物用稀硫酸酸化，得到硫酸胍基丁胺粗产物。

具体地，所述方法还包括：以磷酸吡哆醛作为辅酶，进行脱羧反应。

进一步地，所述精氨酸脱羧酶与所述左旋精氨酸的质量比不超过0.05；所述磷酸吡哆醛与所述左旋精氨酸的质量比不超过0.002。

进一步地，所述精氨酸脱羧酶与所述左旋精氨酸的质量比为1︰40；所述磷酸吡哆醛与所述左旋精氨酸的质量比为1︰1000。

具体地，所述脱羧反应的反应温度为19-46℃；所述脱羧反应的反应体系的pH值为6-10。

具体地，所述精氨酸脱羧酶为经过固定化处理后的精氨酸脱羧酶，所述精氨酸脱羧酶的固定化处理包括如下步骤：