[发明专利]一种2-氨基-4;6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法有效

专利信息
申请号: 201610179180.3 申请日: 2016-03-25
公开(公告)号: CN105646372B 公开(公告)日: 2019-12-10
发明(设计)人: 凌云;殷巍;黄碧波 申请(专利权)人: 北京英力精化技术发展有限公司;湖北汇达科技发展有限公司
主分类号: C07D239/48 分类号: C07D239/48
代理公司: 11391 北京智汇东方知识产权代理事务所(普通合伙) 代理人: 康正德;孙晓芳
地址: 100085 北京市*** 国省代码: 北京;11
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摘要:
搜索关键词: 一种 氨基 甲酰胺 嘧啶 制备 方法
【说明书】:

发明提供了一种2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶的制备方法,本发明以2‑氨基‑4,6‑二甲氧基嘧啶为基本原料,经过亚硝化、氢化还原、甲酰化、碱解、氯化等反应合成2‑氨基‑4,6‑二氯‑5‑甲酰胺基嘧啶。本发明提供的制备方法建立了制备FADCP的工艺新路线,具有创新意义以及实用价值,另外,本发明的制备方法具有工艺流畅,反应条件温和,生产循环快,耗时较短,三废易于处理,减少三废污染等特点,并且产品纯度大于98%,总收率达到79%以上,适合应用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制备领域,特别是涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法。

背景技术

阿巴卡韦(Abacavir,简称ABC)是一种抗艾滋病新药,为新的碳环2’-脱氧鸟苷核苷类药物,其口服生物利用度高,易渗入中枢神经系统。与其他核苷类逆转录酶抑制剂一样,ABC是一个无活性的前药,在体内经4个步骤代谢成具活性的三磷酸酯,临床证实对人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus,简称HIV)的复制具有很强的抑制作用。自1998年美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,简称FDA)批准ABC上市以来,该药物的市场表现日益走强。2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶(简称FADCP)是制备ABC的一个重要中间体,因而研究、丰富FADCP的合成路线有着重要的研究意义和实用价值。

目前关于FADCP的制备方法主要有以下三种:

(1)以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为原料,先进行氯化反应,再将两个氨基转化为二甲氨亚甲氨基,最后分步水解得到目标产物;

(2)以丙二酸酯和胍盐为原料,先环合得到2-氨基-4,6-二羟基嘧啶,再于5位亚硝化、还原得到2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶,后续步骤类似方法(1)中的反应步骤;

(3)以丙二酸酯为原料,先经由亚硝化、还原、甲酰化等反应制得2-甲酰胺基丙二酸酯,再与胍盐环合,最后氯化得到目标产物。

FADCP的制备方法(1)的操作较为复杂,尤其是分步水解步骤的工艺不易掌控,易生成副产物,且成本偏高;FADCP的制备方法(2)为FADCP的制备方法(1)的拓展,所用原料较为基础,但工艺步骤较长,且并未克服FADCP的制备方法(1)的固有弊端;FADCP的制备方法(3)可视为FADCP的制备方法(2)的改良,路线总收率较高(74%),是目前的新兴工艺,但其中涉及大量锌粉的使用,废渣量较大,且所用催化剂价格较高,无法回收利用,需要进一步优化。

发明内容

鉴于上述问题,提出了本发明以便提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法。

本发明提供的制备方法是以2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(简称ADMP)为基本原料,经过亚硝化、氢化还原、甲酰化、碱解、氯化等反应合成FADCP,包括如下步骤:

步骤S1:使用有机溶剂的情况下,ADMP与亚硝酸钠发生亚硝化反应,得到2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶;

步骤S2:使用甲醇和钯炭催化剂的情况下,向步骤S1中得到的2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶中通入氢气发生氢化还原反应,过滤除去钯炭催化剂,向滤液中加入浓盐酸,得到2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐;

步骤S3:使用催化剂Cat-1的情况下,将步骤S2中得到的2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐与甲酰化试剂进行甲酰化反应,得到2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的浓缩液;

步骤S4:向步骤S3中得到的2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的浓缩液中加入碱溶液进行碱解反应,得到2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶;

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