[发明专利]一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向化合物有效

专利信息
申请号: 201610177363.1 申请日: 2016-03-25
公开(公告)号: CN105732583B 公开(公告)日: 2018-05-04
发明(设计)人: 杨增杰 申请(专利权)人: 苏州麦迪耐斯医药科技有限公司
主分类号: C07D401/06 分类号: C07D401/06;A61K31/4709;A61P35/00
代理公司: 苏州创元专利商标事务所有限公司32103 代理人: 范晴
地址: 215500 江苏省苏州*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 治疗 胶质 细胞 靶向 化合物
【说明书】:

技术领域

发明涉及生物技术领域,具体涉及一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向药物-Nes0694。

背景技术

巢蛋白(Nestin),是一种中间丝类型的蛋白,能够特异性的表达在神经上皮干细胞上一种分子标记物;为神经干细胞的特征性标志物。NESTIN广泛表达于胚胎发育早期以及损伤修复的组织中。近年来的研究报道表明:某些肿瘤干细胞也会表达巢蛋白,巢蛋白可以作为部分肿瘤干细胞的标志物。巢蛋白也表达于许多肿瘤细胞中,包括脑胶质母细胞瘤,肺小细胞癌,皮肤基底细胞癌以及恶性肉瘤等。目前对于巢蛋白在肿瘤发生发展中作用尚无定论。

脑胶质母细胞瘤(Glioblastoma)是一种常见的脑恶性肿瘤。虽然经过手术合并放疗和化疗,绝大多数患者的生存期不超过14个月。目前仍缺乏治疗脑胶质母细胞瘤的靶向化疗药物。

巢蛋白(Nestin)作为干细胞尤其是神经干细胞的特异性标志蛋白,高度表达于脑胶质母细胞瘤的肿瘤细胞中,发明人首次发现巢蛋白在脑胶质母细胞瘤肿瘤细胞中体外增殖和体内生长中发挥着重要作用,本发明由此而来。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是以巢蛋白作为肿瘤治疗潜在的靶点,提供一种治疗脑胶质母细胞瘤的靶向药物,特别是一种抑制脑胶质母细胞瘤肿瘤细胞表达的靶向化合物-Nes0694,针对我们研制出特异性抑制脑胶质母细胞瘤肿瘤细胞表达的靶向化合物。

为解决上述技术问题,本发明的技术方案是提供一种化合物,即治疗脑胶质母细胞瘤的靶向化合物-Nes0694,其具有如下通式:

其化学名为:5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯

-3-甲酰胺;或者它的盐,溶剂化物和盐的溶剂化物。

本发明的第二方面提供一种药物组合物,所述药物组合物包含前述的式(VI)化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明的第三方面提供前述式(VI)化合物在制备治疗肿瘤药物方面的用途。

优选地,前述式(VI)化合物在制备治疗以巢蛋白作为潜在靶点的肿瘤药物方面的用途。

优选地,所述的肿瘤为脑胶质母细胞瘤的脑胶质瘤。

本发明的第四方面提供上述式(VI)化合物的制备方法,其特征在于,其包括如下步骤:

(1)合成N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物2)(化合物式II):将化合物式I(2,4-二甲基吡咯-3-羧酸-5-甲醛)与三乙胺、N,N-二乙基乙二胺和DMF,反应混合物室温搅拌过夜,用二氯甲烷萃取,分别用饱和碳酸钠和饱和食盐水溶液各洗涤数次,无水硫酸钠干燥浓缩,用正己烷和乙酸乙酯(3:1)打浆,抽滤干燥得固体N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺,式II化合物,反应式如下,

(2)合成2-(溴甲基)-7-氯喹啉(式IV化合物):化合物I I I(7-氯-2-甲基喹啉)溶于干燥的四氯化碳,将NBS和少量的AIBN晶体加到上述溶液中,加热回流数小时,冷至室温,固体抽滤,滤液用饱和食盐水洗涤数次,无水硫酸钠干燥,浓缩,用石油醚和乙酸乙酯柱色谱分离得白色固体2-(溴甲基)-7-氯喹啉,式IV化合物,反应式如下,

(3)合成2-(溴三苯基磷甲基)-7-氯喹啉(化合物式V):化合物4(悬浮于CH3CN中,加热至50℃~70℃,优选为60℃,加入三苯基磷,反应物在此温度搅拌过夜,冷至室温,加入石油醚,固体抽滤干燥得固体2-(溴三苯基磷甲基)-7-氯喹啉,式V化合物,反应式如下,

(4)合成5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(化合物式VI):将式V化合物悬浮于THF中,冷至-60~-80℃,慢慢滴加1.6M BuLi,加毕继续在此温度搅拌5-30分钟,然后慢慢滴加化合物式II溶于THF溶液,加完将反应混合物升至室温,用pH7的缓冲液萃灭,加入乙酸乙酯,有机相分出、干燥浓缩,用石油醚和乙酸乙酯柱色谱分离得类白色固体5-(E)-2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基)-N-(2-(二乙氨基)乙基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺,式VI化合物,

优选地,步骤(1)用正己烷和乙酸乙酯(3:1)打浆。

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