[发明专利]一种含沃替西汀的滴丸剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及的是一种含沃替西汀的滴丸剂及其制备方法。

背景技术

沃替西汀(Vortioxetine)最早由美国的Lundbeck和Takeda制药公司联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Brintellix，剂型为口服片剂，规格分别为5、10、15和20mg，用于治疗成人重度抑郁症。

沃替西汀为白色至类白色粉末；遇光不够稳定。根据专利原研专利本品氢溴酸沃替西汀原料具有α、β、γ形式的晶型存在，而FDA批准原研制剂采用β晶型原料作为本品上市片的活性成分，其中β晶型系为亚稳态的晶型存在形式。

对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些物理性质(如熔点、溶解度)可能不同，稳定性亦不同(不稳定性型和亚稳态最终都会转变成稳定性，此种转变可能很快也可能漫长)，另外也可能涉及化学稳定性的不同。

制备沃替西汀常规固体制剂过程中，粉碎、颗粒制备和压片等步骤可能引起沃替西汀晶型发生转化，可通过差热分析的实验来辨别，以避免原料稳定性降低的问题。

另外，因沃替西汀系为高溶解低渗透药物属于BCSIII类，故药物的吸收限速步骤主要在于体内的渗透吸收，因此提高药物的渗透性是提高本品生物利用度的关键。

与传统的口服固体片剂相比，本品制备免去原料粉碎，湿法制粒、压片及包衣环节可能带来的原料晶型的转化的问题，直接采用将原料溶解在加有渗透剂的溶剂中挥干，再加入载体基质均匀分散即可制成。

CN104887624A提供了一种沃替西汀的口服溶液及其制备工艺专利，本品最大的问题在于制备成口服溶液，其稳定性不及口服固体制剂佳，在长期稳定性过程中，相关杂质会明显增加，且本品口服溶液及的生物利用度与普通口服片剂无差异。

CN104873458A提供了一种沃替西汀冻干口腔崩解片及其制备方法，采用冻干法制备口腔崩解片，有一定的新颖性，但因本品系为低渗透药物，其药物单靠口腔吸收入血的效果并不明显，对本品生物利用度并无显著提高。

CN104146953A提供了一种氢溴酸沃替西汀注射液的处方及制备工艺专利，本品最大的优势是起效速度快，生物利用度高，但因注射液剂型特点，杂质的降解特别不利于药品长期稳定性的储存，且注射液无菌要求较高，病人耐受性较差，结合本品的适应症因此本注射液的推广有较大的局限性。

CN104644594A提供了一种氢溴酸沃替西汀胃溶片及其制备方法，其实际处方组成与原研制剂相比无明显差异，即为普通口服片剂，剂型和工艺设计无新颖性，处方采用辅料亦均为常规辅料，其产品质量相比原研并无明显改善。

因此，现有技术存在缺陷，需要改进。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种处方简单且工艺简易，在药动学研究上具有较快的吸收，生物利用度也较高，质量稳定性好的含沃替西汀的滴丸剂及其制备方法。

本发明的技术方案如下：一种含沃替西汀的滴丸剂，包含氢溴酸沃替西汀、水/乙醇水、促渗透剂、pH调节剂和载体基质；其中，氢溴酸沃替西汀以固体分散状态存在于促渗透剂和载体基质中。

应用于上述技术方案，所述的滴丸剂中，氢溴酸沃替西汀与水/乙醇水的重量体积比为1:0.2～1:20，氢溴酸沃替西汀与促渗透剂的重量比为1:0.5～1:15，氢溴酸沃替西汀与载体基质的重量比为1:5～1:100。

应用于各个上述技术方案，所述的滴丸剂中，氢溴酸沃替西汀与水/乙醇水的重量体积比为1:0.3～1:15，氢溴酸沃替西汀与促渗透剂的重量比为1:0.5～1:6，氢溴酸沃替西汀与载体基质的重量比为1:10～1:50。

应用于各个上述技术方案，所述的滴丸剂中，促渗透剂为吐温80、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、壳聚糖、牛磺胆酸钠、去氧胆酸钠、甘胆酸、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或任意几种。

应用于各个上述技术方案，所述的滴丸剂中，pH调节剂为盐酸、醋酸、氢溴酸、苹果酸、乳酸、盐酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、内消旋酒石酸、L-(+)-酒石酸、L-(-)-酒石酸、磷酸或硝酸中的一种或任意几种。

应用于各个上述技术方案，所述的滴丸剂中，载体基质为聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨酯醇酐类、硬脂酸钠、倍他环糊精、甘油明胶中的一种或任意几种的混合物。