[发明专利]吡啶并吡嗪类化合物、其制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列吡啶并吡嗪化合物，这些化合物通过激活细胞内的核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路，介导细胞内的应激系统对外来的氧化和亲电刺激进行抵御，使细胞损伤的修复成为可能，可用于炎性疾病及相关疾病的治疗和癌症化学预防。

背景技术

核因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2)属于碱性亮氨酸拉链转录因子，相对分子量为66kD，可通过调控关键的细胞保护型蛋白实现对体内防御系统和细胞稳态的精确调控，在细胞防御外界的氧化和亲电刺激中扮演着重要的作用。在正常的生理情况下，Nrf2在胞浆内被持续的Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-likeECH-associatedprotein-1，Keap1)介导的泛素化降解，保持着低水平。当受到氧化或亲电刺激时，Keap1上的半胱氨酸被氧化或烷基化，其构象发生改变，从而不利于Nrf2的泛素化降解，Nrf2胞浆含量得到累计，进而转入细胞核内，引发抗氧应激元件(antioxidantresponseelement，ARE)基因的表达，进而表达下游细胞保护型蛋白，常见的有谷胱甘肽-S-转移酶(glutathioneS-transferase，GST)、NAD(P)H醌氧化还原酶1(NAD(P)H:quinoneoxidoreductase-1，NQO1)、血红素氧合酶-1(hemooxygenase-1，HO-1)等。因此，激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路具有抗氧化应激、抗炎等多种功能，使细胞损伤的修复成为可能，已被认为是一种重要的炎性疾病、癌症化学预防的策略。癌症的化学预防是指用天然、合成或生物学试剂来逆转、抑制或阻止初级癌变以及肿瘤细胞在癌症中的发展，包括促进致癌物的排除、抑制炎症和癌细胞的细胞增殖、侵袭、血管生成等。

针对Keap1-Nrf2-ARE信号通路，目前研究最为成熟的当属亲电型Nrf2激活剂，它们通过共价修饰Keap1上的半胱氨酸的巯基，使得Nrf2得以激活。以两个最有名的药物富马酸二甲酯和CDDO-Me为例，富马酸二甲酯，2013年被FDA批准为治疗成人多发性硬化症的一线药物，它和它的代谢产物富马酸单甲酯已被证明可在体内和体外有效激活Nrf2，使得神经元细胞和星型胶质细胞可以抵抗氧化应激所引起的细胞损伤和死亡。CDDO-Me，开始被用于治疗2型糖尿病引起的慢性肾病，但是由于增加了病人的心血管意外的风险而终止于临床3期，后来又发现其具有治疗肺动脉高压的作用，新的临床2期试验已经启动。这两个药物有一个共同的特点：含有α,β-不饱和酮结构，这种迈克尔受体结构可以与Keap1的的半胱氨酸发生共价反应，使得Keap1发生变构，抑制了Nrf2的泛素化降解，进而激活Nrf2。

发明内容

本发明公开了一类Nrf2激活剂，其具有α,β-不饱和酮结构，首次构建了吡啶并吡嗪类的化合物骨架，并引入一系列侧链，合成了一系列衍生物。药理学实验表明本发明化合物在ARE荧光素酶报告基因实验中可以激活Nrf2下游基因ARE的活性，可以上调细胞保护型蛋白HO-1和NQO1，且没有细胞毒性，理化性质测试表明本发明化合物的透膜性和溶解度良好，因此，本发明的化合物有望开发成治疗炎性疾病及相关疾病和癌症化学预防药物。

本发明的吡啶并吡嗪类化合物具有通式I所示的结构：

其中R代表C₁-C₆直链烷基、C₃-C₇环烷基、含有1个双键的C₃-C₇环烯基、Y取代的含有1-2个选自N、O、S的五元或六元杂环、Y取代的含有1-2个选自N、O、S的苯并杂环、萘基或Z取代的苯基，其中，Y取代基选自H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氨基、C₁-C₄烷氨基或卤素；Z取代基选自H、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、硝基、氨基、C₁-C₄烷氨基、酰胺基、羟基、苯基、吗啉基或哌啶基；

其中Ar存在或者不存在，Ar代表