[发明专利]一种DPPIV抑制剂马来酸盐的多晶型及其制备方法

说明书

本发明涉及(R)‑甲基‑2‑(3‑氨基哌啶‑1‑基)‑3‑(2‑氰基苄基)‑4‑羰基‑3,4‑二氢噻吩[3,2‑d]嘧啶‑6‑羧酸马来酸盐的多晶型及其制备方法，所述晶型为高稳定性和低吸湿性的晶体，并且所述的晶型选自晶型A、晶型B和晶型C。并且，本发明的晶型具有较强的体内降糖活性，可用于制备新型的治疗或预防II型糖尿病和/或II型糖尿病的并发症的药物。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一种(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸马来酸盐的晶型，以及新晶型的制备方法和用途。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病，以血浆葡萄糖水平增高为特征，主要是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍(胰岛素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱而影响正常生理活动的一种疾病。糖尿病的并发症可分为急性并发症和慢性并发症，其中，急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷、各种急性感染及乳酸酸中毒等，另外在糖尿病治疗过程中出现的低血糖症也是最常见的急性并发症之一；慢性并发症包括糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病心脑肢体大血管病变、糖尿病足部及皮肤病变等。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降等。

糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM，即I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(Noninsulin-Dependent DiabetesMellitus，NIDDM，即II型糖尿病)，其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90％以上。I型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因由遗传和环境因素的共同参与，主要是由于体内胰岛β细胞损伤，导致体内无法产生胰岛素，病人需要每天注射胰岛素以控制其血液中的胰岛素水平。II型糖尿病是一类由于不能控制体内血糖水平的代谢综合症，主要特征是高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏。II型糖尿病病因主要是由于胰岛素抵抗，使得机体不能有效地利用胰岛素，或胰岛素分泌的减少无法满足身体所需等。由于这类糖尿病患者能够分泌胰岛素，一般无需采用胰岛素治疗，仅用饮食调整或口服降糖药即可控制血糖。

目前适用于II型糖尿病治疗的药物主要包括胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物、二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP IV)抑制剂等。虽然现有药物能控制血糖水平，减少并发症的发生几率，但大多数具 有比较严重的副作用，例如：胃肠道毒性、体重增加、水肿、低血糖等。因此，II型糖尿病的治疗仍然是一个难题，寻找和开发具有新型作用机制、毒副作用小的治疗药物,已成为学术界和工业界共同关注和期待解决的热点问题。

DPP IV抑制剂能够显著降低体内的血糖浓度、增加葡萄糖耐受、促进胰岛素分泌、降低胰高血糖素水平、延缓胰岛素抵抗、提高II型糖尿病病人血糖增加时胰岛素的应答水平。DPP IV抑制剂与现有的口服糖尿病药物相比较，具有如下特点：(1)DPP IV抑制剂无需注射，通过口服给药方式持续降低糖基化血红蛋白水平；(2)DPP IV抑制剂长期应用具有良好的耐药性；(3)可以增强胰岛素分泌并提高胰高血糖素的释放；(4)改善胰岛素敏感性，同时增加胰岛β细胞功能；(5)低血糖发生率较低，不会引起体重增加，不会出现恶心呕吐及胃肠道功能不良；(6)DPP IV抑制剂与其它II型糖尿病药物联合使用具有协同作用。

(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸(式I化合物)为新型DPP IV抑制剂，具有较强的体内降糖活性。但是，现有的游离碱的(R)-甲基-2-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基苄基)-4-羰基-3,4-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-6-羧酸的综合性能不尽人意。