[发明专利]萘啶酮类化合物、及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种萘啶酮类化合物、及其制备方法和应用。萘啶酮类化合物1，2‑二甲基‑5‑(三氮环杂丙烷)‑2，3‑二氢‑2，7‑萘啶‑4(1H)‑酮对丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶具有一定的抑制作用；且该化合物的制备方法具有材料来源方便、制备周期短、绿色环保和工艺简单的优势。

技术领域

本发明涉及一种萘啶酮类化合物、及其制备方法和应用。

背景技术

丙型肝炎是常见的血源性传染疾病，其病因是丙型肝炎病毒(hapatitis Cvirus，HCV)的感染。HCV感染人肝细胞，导致慢性肝炎，肝纤维化，肝硬化和肝癌。全球范围内约有1.7亿人感染丙肝病毒，我国普通人群抗HCV阳性检出率达3.2％，预计HCV感染者在4千万以上。HCV属黄病毒科肝炎病毒属，病毒粒子球形，有包膜。基因组为单正链RNA，全长约9.6Kb，有两侧非编码区(UTR)和中间以开放读码框(ORF)组成。5’UTR带有内部核糖体进入位点(IRES)，非常保守；3’UTR与复制起始有关。ORF编码3010-3033个氨基酸的NH₂-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4A-NS5A-NS5B-COOH多聚蛋白前体。

NS3蛋白酶也称丝氨酸蛋白酶，位于631个氨基酸残基构成的NS3蛋白的N末端区，由180氨基酸构成，是一种序列相对保守的多功能蛋白酶。NS3N端180个氨基酸与NS2可构成含Zn²⁺的金属蛋白酶，催化NS2-3的裂解，与NS4A结合则构成丝氨酸蛋白酶，可以水解病毒前体蛋白，NS3-NS4A-NS4B-NS5A-NS5B间的连接，直接决定着病毒各功能蛋白的成熟，而且NS3蛋白酶还直接影响着NS3C端螺旋酶/NTPase和NS5BRNA复制酶活性，因此，抑制其活性可有效地抑制病毒前体蛋白成熟和病毒复制，是丙型肝炎治疗药物研究的重要靶点。目前已成功的开发了多种NS3/4A蛋白酶抑制剂，已上市的有特拉匹韦、波普瑞韦和司美匹韦。然而，由于NS3/4A蛋白酶抑制剂耐药屏障低，易交叉耐药，因此开发结构新颖、价格低廉的新型HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制药物显得十分必要。

微生物次级代谢产物历来是天然药物的重要来源，天然产物具有独特的生物活性机制，具有立体构型的优势。微生物药物来源丰富、化学结构独特，因此筛选新的菌株合成生物体原本难以合成的化合物机率较大，并且微生物发酵及代谢产物分离纯化过程具有条件温和、环境友好、成本低、可在人工控制的条件下实现大规模生产等优点。

发明内容

本发明提供了一种萘啶酮类化合物、及其制备方法和应用。萘啶酮类化合物1，2-二甲基-5-(三氮环杂丙烷)-2，3-二氢-2，7-萘啶-4(1H)-酮对丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶具有一定的抑制作用；且该化合物的制备方法具有材料来源方便、制备周期短、绿色环保和工艺简单的优势。

本发明提供了一种如式I所示的萘啶酮类化合物1，2-二甲基-5-(三氮杂环丙烷)-2，3-二氢-2，7-萘啶-4(1H)-酮：

本发明还提供了一种上述式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：发酵培养毕赤属真菌(Pichia)，收集菌体，将菌体与有机溶剂混合，破碎菌体，固液分离，收集上层清液，即可。

本发明所述的毕赤属真菌可为本领域常规的毕赤属真菌，只要属于毕赤属真菌属并且在发酵过程中能够产生式I化合物，即可。所述的毕赤属真菌较佳地为中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)保藏的菌株编号为2.3663的蒙毕赤酵母(Pichiaguilliermondii)。