[发明专利]头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物中间体技术领域，具体涉及一种头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)- 1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法。

背景技术

头孢洛林酯是第一个被美国FDA批准上市的具有抗MRSA感染的头孢类抗生素，同 时也是第四代头孢菌素头孢唑兰的衍生物。作为头孢洛林的N-磷酰胺基水溶性前药，该药 进入人体内被血液中的磷酸酯酶迅速水解为有生物活性的化合物头孢洛林。有报道将头孢 洛林酯归为“第五代”头孢菌素，其对耐药的革兰阳性菌和革兰阴性菌有较好的治疗作用， 为临床上治疗多重耐药菌的感染提供了新的选择。

因此其3-侧链工业化具有重要意义。

发明内容

本发明针对现有技术的缺陷，提供了一种合成步骤少、成本低，物料廉价易得，有 利于工业化生产，污染小的头孢洛林酯中间体合成方法。

为解决以上技术问题，本发明采用以下技术方案：

本发明对4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的结构式如下:

所述4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成方法包括以下步骤：

1）以异烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯进行克莱森（claisen）缩合反应得到化合物（Ⅱ）；

2）将步骤（1）所得的通式为（Ⅱ）的化合物在酸的作用下进行水解脱羧，得到化合物 （III）；

3）将步骤（2）得到的化合物（III）与溴素发生溴代反应得到化合物（IV）；

4）将步骤（3）得到的化合物（IV）进行关环反应，得到目标化合物（V）

(V)

5）将步骤（4）得到的化合物（V）在醋酸条件下回流，得到目标化合物（Ⅰ）。

所述步骤1是异烟酸乙酯在强碱性试剂（乙醇钠）作用下与乙酸乙酯发生克莱森 （claisen）缩合反应，步骤2是化合物（Ⅱ）发生水解脱羧；步骤3是溴代反应，溶剂为四氯化 碳；步骤4是关环反应。

上述合成步骤中的化学反应方程式为：

1）

2）

3）

4）

5）

本发明提供的4-(4-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法与其他合成方法相比，优点是 合成步骤少、成本低，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小。

具体实施方式

下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实 施例所表述的范围。

实施例1

本发明的4-(4-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法具体包括以下步骤：

1）容器中加入乙醇钠2.15g，降温至0~5℃，滴加异烟酸乙酯3.17g和乙酸乙酯3.5g的混 合溶液，加完后室温搅拌反应1h，再升温至78℃回流10h，后降温至25℃；加水21.6g，搅拌澄 清，直接做下一步反应。

2）上一步的反应体系减压浓缩除去残留的有机溶剂，降至室温，用35%盐酸调PH= 1，98℃左右回流1.5h（HPLC检测原料≤0.5%）；降温至室温，用氢氧化钠调PH=8，用异丙醚： 乙酸乙酯=1:1混合溶剂萃取4次，无水硫酸镁和活性炭干燥脱色，过滤浓缩，得产品黄色油 状物即化合物（III）1.8g。此步摩尔收率为71%（以异烟酸乙酯计算），液相纯度95%~97%。

3）容器中，依次加入化合物（III）：1.8g、四氯化碳：28.44g，搅拌溶清后降温至-5 ℃，滴加溴素：2.24g，加完后缓慢升温至58℃，反应30min，再加热至78℃回流1.5h（HPLC检 测原料≤1%）。体系从桔黄色混悬变成淡黄色混悬；降温至0℃，过滤，40.8℃烘料8h；得淡黄 色固体即化合物（IV）3.6g。此步摩尔收率86.21%（以化合物（III）计算），液相纯度95%~97%。

4）容器中，依次加入化合物（IV）3.36g、无水乙醇41g，搅拌均匀，再加二硫代氨基 甲酸铵3.36g，加完后室温反应5h（HPLC检测原料≤10%）。过滤，烘干，得淡黄色固体即目标 产物（V）2.44g。此步摩尔收率75%（以化合物（IV）计算），液相纯度90%~98%。