[发明专利]头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇的合成方法

权利要求书

1.一种头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成方法，其特征在于 包括以下步骤:

1）以异烟酸乙酯为原料，与乙酸乙酯进行克莱森（claisen）缩合反应得到化合物（Ⅱ）；

2）将步骤（1）所得的化合物（Ⅱ）在酸的作用下进行水解脱羧，得到化合物（III）；

3）将步骤（2）得到的化合物（III）与溴素发生溴代反应得到化合物（IV）；

4）将步骤（3）得到的化合物（IV）进行关环反应，得到目标化合物（V）

5）将步骤（4）得到的化合物（V）在醋酸条件下回流，得到目标化合物（Ⅰ）。

2.根据权利要求1所述的头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成 方法，其特征在于：所述步骤（1）中的克莱森（claisen）缩合反应中所用的碱是乙醇钠 （1.5eq）。

3.根据权利要求1所述的头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成 方法，其特征在于：所述步骤（2）中的酸为35%盐酸。

4.根据权利要求1所述的头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成 方法，其特征在于：所述步骤（4）中所用为二硫代氨基甲酸铵。

5.根据权利要求1所述的头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫醇（Ⅰ）的合成 方法，其特征在于：所述步骤（5）中化合物（V）在冰醋酸条件下回流。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的头孢洛林酯中间体4-(4’-吡啶)-1,3-噻唑-2-硫 醇（Ⅰ）的合成方法，其特征在于包括以下步骤:

1）容器中加入乙醇钠，降温至0~5℃，滴加异烟酸乙酯和乙酸乙酯的混合溶液，加完后 室温搅拌反应1h，再升温至78℃回流10h，后降温至25℃；加水21.6g，搅拌澄清，得到化合物 （Ⅱ）；

2）上一步的反应体系减压浓缩除去残留的有机溶剂，降至室温，用35%盐酸调PH=1，98 ℃左右回流1.5h（HPLC检测原料≤0.5%）；降温至室温，用氢氧化钠调PH=8，用异丙醚：乙酸 乙酯=1:1混合溶剂萃取4次，无水硫酸镁和活性炭干燥脱色，过滤浓缩，得产品黄色油状物 即化合物（III）；

3）在容器中依次加入化合物（III）、四氯化碳，搅拌溶清后降温至-5℃，滴加溴素，加完 后缓慢升温至58℃，反应30min，再加热至78℃回流1.5h（HPLC检测原料≤1%），体系从桔黄 色混悬变成淡黄色混悬；降温至0℃，过滤，40.8℃烘料8h；得淡黄色固体化合物（IV）；

4）容器中，依次加入化合物（IV）、无水乙醇，搅拌均匀，再加二硫代氨基甲酸铵，加完后 室温反应5h（HPLC检测原料≤10%），过滤，烘干，得淡黄色固体即目标产物（V）；

5）容器中，依次加入化合物（V）、冰醋酸，搅拌回流反应5h（HPLC检测，原料≤1%），过滤， 烘干，得类白色固体目标产物（I）。