[发明专利]N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域。具体涉及N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的简洁制备工 艺。

背景技术

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD），即老年性痴呆，是一种渐进性的、神经 衰退疾病，伴有记忆丧失和认知障碍等特征，随着老龄化的速度加快，阿尔茨海默病患者的 人数急剧增加，并逐渐上升为一个社会问题，阿尔茨海默病的治疗也成为了科学界亟待解 决的问题。

如今，阿尔茨海默病的病因及发病机制尚未阐明。目前，国内外临床研究表明，乙 酰胆碱酯酶抑制剂是治疗AD最有效的药物。因为对乙酰胆碱酶有抑制的药物，可显著提高 AD病人脑内的乙酰胆碱水平，起到预防和治疗AD的作用（金有豫药理学（第五版），2001:54- 55）。

从植物提取物中筛选乙酰胆碱抑制剂时，发现止泻木生物碱：锥丝碱（1）、锥丝明 （2）、异锥丝明（3）、conarrhimin（4）、锥丝亚胺（5）具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可用 于老年痴呆药物的制备（杨中铎等，止泻木总生物碱有效单体制备方法及其用途， ZL201110074795.7）。后续又对异锥丝明进行衍生化，得到了一系列N-3取代的止泻木生物 碱衍生物，并分别在体内体外进行生物活性测试，发现其中的一个衍生物N-(4-硝基苯)氧 乙基异锥丝明治AD的效果接近阳性药石杉碱甲（止泻木生物碱衍生物及其用途，杨中铎等， ZL201310110844.7）。但是在申请的专利ZL201310110844.7中，提到的N-(4-硝基苯)氧乙基 异锥丝明的制备工艺中需要对止泻木总生物碱进行多次硅胶柱层析纯化得到纯度高的原 料异锥丝明，才能进行后续反应。存在制备过程繁琐，操作复杂，生产周期长，很难投入工业 化生产的缺点。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备方法。

本发明是N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备方法，其步骤为：

（1）将粉碎的止泻木种子用95%乙醇回流提取；

（2）乙醇提取物用水溶解，用4MHCl调PH至2，静止过夜后过滤；

（3）将滤液再用4MNaOH调PH至11，再用等体积的氯仿萃取3次；

（4）减压浓缩，得止泻木总生物碱；

（5）用95%乙醇将止泻木总生物碱加热溶解，然后用大孔树脂柱层析，以20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%的乙醇水溶液进行梯度洗脱；

（6）将含有异锥丝明的组分合并；得到低纯度的异锥丝明粗组分；

（7）将异锥丝明粗组分不经纯化直接和2-溴乙基-（4-硝基苯）酚醚在碱性条件下反应， 反应产物用硅胶柱层析分离，氯仿-甲醇10:1，8:1，6:1,4:1，2:1以此洗脱，合并含N-(4-硝 基苯)氧乙基异锥丝明的组分，得到纯度大于98%的N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明。

本发明的有益之处是过程简练，操作简单，生产周期短。

具体实施方式

本发明提供N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备方法，该方法的主要步骤及相关 结构式如下：

（1）对硝基苯酚与1,2-二溴乙烷反应，得到2-溴乙基-（4-硝基苯）酚醚，

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（2）低纯度的异锥丝明的粗组分与2-溴乙基-（4-硝基苯）酚醚在CH₃CN中存在K2CO3/KI 条件下回流反应，得到的反应产物，用硅胶柱层析分离，氯仿-甲醇20:1，10:1，8:1，6:1，4: 1，2:1以此洗脱，合并含N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的组分，得到纯度大于98%的N-(4-硝 基苯)氧乙基异锥丝明。

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本发明是一种治疗阿尔茨海默病新药N-(4-硝基苯)氧乙基异锥丝明的制备工艺， 其工艺的具体步骤为：

1、异锥丝明的提取

（1）将粉碎的止泻木种子用95%乙醇回流提取；

（2）乙醇提取物用水溶解，用4MHCl调PH至2，静止过夜后过滤；

（3）将滤液再用4MNaOH调PH至11，再用等体积的氯仿萃取3次；

（4）减压浓缩，得止泻木子总生物碱；