[发明专利]一种全乙酰基保护2;6-二脱氧α-葡萄糖酚苷的制备方法

说明书

本发明公开了一种全乙酰基保护2,6‑二脱氧α‑葡萄糖酚苷的制备方法，其特点是在氮气保护下，将全酰化2,6‑二脱氧葡萄糖给体与酚受体按1:0.3~3摩尔比混合，搅拌下加入分子筛和有机溶剂，然后在三氟化硼乙醚的催化下进行糖苷化的合成反应，反应结束后滤出分子筛，滤液经浓缩提纯后得产物为全乙酰基α‑构型的葡萄糖酚苷。本发明与现有技术相比具有工艺简单、操作方便，生产成本低，产率高，立体选择性好，反应条件更温和，避免了高毒化学原料的使用，不污染环境，是一种绿色环保、经济高效且很有应用前景的2,6‑二脱氧‑α‑葡萄糖酚苷的制备方法。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体地说是一种全乙酰基保护2,6- 二脱氧α-葡萄糖酚苷的制备方法。

背景技术

糖类化合物广泛分布于各类生命体内，同样也是人类三大能量物质之一(其它两种为蛋白质和脂肪)。2,6-脱氧糖也广泛分布在许多具有生物活性的天然产物中，如色霉素A₃、橄榄霉素和光神霉素中都含有2,6-二脱氧糖酚苷衍生物结构，在生物体内，往往只有一种特定构型的糖类结构才有生物活性。在过去的几十年内，化学家们在糖的高效立体选择性合成方面付出了大量的心血，但是具有脱氧糖结构的糖类分子的合成仍然没有非常普适和高效的方法，其原因之一是C-2位缺少邻基参与基团，导致了糖苷化反应的立体选择性变得很难控制。

目前，2,6-二脱氧糖的构建方法有很多，比如，Keisuk Suzuki小组使用了端基为乙酰基保护的糖基给体与2-萘酚在BF₃·Et₂O的作用下反应，在-78℃条件下避免了生成过量碳苷并以60％的收率选择性得到α-萘酚苷(Matsumoto,T.； Hosoya,T.；Suzuki,K.Tetrahedron Lett.1990,31,4629)。又如，Gervay-H.Jacquelyn 小组曾使用糖基碘苷作为一种活性中间体制备2,6-二脱氧糖。首先以乙酰基保护的2,6-二脱氧糖在TMSI的作用下反应制备得到碘苷，除去反应溶剂后溶解于 THF中，将酚受体用KHMDS、18-crown-6处理后加入到碘苷溶液中，最终制备得到42～49％收率的β-酚苷(Lam,S.N.；Gervay-Hague,J.Org.Lett.2003,5, 4219)。

现有技术制备2,6-二脱氧糖方法，反应条件较为苛刻，操作不但繁琐，而且实际操作也比较困难，难以同时保证较高的最终产率和立体选择性。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种全乙酰基保护2,6-二脱氧α-葡萄糖酚苷的制备方法，采用三氟化硼乙醚为Lewis酸催化剂进行糖苷化反应，工艺简单、操作方便、选择性好、收率高、生产成本低、反应条件较温和以及避免了高毒化学原料的使用，是一种易于制备、受体稳定且能够在较温和的条件下以高收率和高选择性的糖苷化反应，具有绿色环保、经济高效且很有应用前景的2,6-二脱氧α-葡萄糖酚苷的制备方法。

实现本发明目的的具体技术方案是：一种全乙酰基保护2,6-二脱氧α-葡萄糖酚苷的制备方法，其特点是以全酰化2,6-二脱氧葡萄糖为给体，苯酚、对甲氧基酚、对叔丁基酚、邻甲基酚、间甲基酚、对甲基酚、2,3-二甲酚、2,4-二甲酚、 2,6-二甲酚、3,5-二氟苯酚、邻氯酚、间氯酚、对氯酚、邻溴酚、间溴酚、对溴酚、1-萘酚或2-萘酚为受体，在氮气保护下，将给体与受体按1:0.3～3摩尔比混合，搅拌下加入分子筛和有机溶剂，然后在三氟化硼乙醚的催化下进行糖苷化的合成反应，其反应温度为-30～60℃，反应时间为5～15分钟，反应结束后滤出分子筛，滤液经浓缩提纯后得产物为全乙酰基α-构型的葡萄糖酚苷，所述分子筛与给体的质量比为1～10:1；所述三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)与给体的摩尔比为0.3～30:1；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧六环、氯仿、乙醚、四氢呋喃、甲苯或丙酮，有机溶剂与给体的体积摩尔比为10～100L:1mol。

所述三氟化硼乙醚(BF3·Et2O)与给体的摩尔比优选为0.8～2.0:1。