[发明专利]两种斑蝥酰亚胺二聚体衍生物的晶体结构、制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和晶体学领域，具体为两种不饱和去甲基斑蝥酰亚胺二聚体的晶体结构、制备方法和在抗癌药物领域的用途。

背景技术

作为一种典型的小分子蛋白磷酸酶（protein phosphatase，PP）抑制剂, 从1264年开始，斑蝥素已经在世界范围内作为抗癌药物使用了，它对肝癌，胰腺癌，结肠癌，口腔癌，膀胱癌，乳腺癌，肺癌，消化道肿瘤均有一定的治疗效果。值得注意的是，对常规药物产生了抗药性的癌细胞仍能被斑蝥素杀死，这使得该类化合物成为治疗癌症的新希望。不难理解，斑蝥素能杀死癌细胞的同时，对一些正常细胞也有毒性，尤其是胃肠道、尿道、肾脏处的正常细胞，这阻碍了它们在医药领域的广泛应用。因此，设计合成毒性小并且能高效抑制肿瘤细胞的斑蝥素衍生物具有重要的意义。一般认为，在斑蝥素核心的三环结构中，7号位上的杂原子种类对其活性影响很大，该位氧原子换成其他任何原子都会降低其活性，而5,6位上的双键对活性影响不大。如不饱和斑蝥素和斑蝥素具有类似的抑制PP2A的活性，不饱和去甲基斑蝥素和去甲基斑蝥素具有相似的抑制PP1、PP2A和PP2B的活性。当然，也有人认为5,6位上的化学键如果是双键会减弱对肿瘤的抑制，不过这种减弱不是特别明显。重要的是，不饱和去甲基斑蝥素相对要容易合成的多，通过呋喃与马来酸酐发生D-A反应一步即可完成，因此该步骤也往往成为合成去甲基斑蝥素及其衍生物的第一步。但是目前对于不饱和去甲基斑蝥酰亚胺衍生物的抗癌活性研究相对较少。

另一方面，在天然产物中广泛存在的二聚体结构被普遍认为具有比相应的单体结构更好的生物活性，具有二聚体结构的药物分子已被大量合成，并用于治疗癌症、艾滋病、阿尔茨海默病、疟疾和各种寄生虫病。但是基于斑蝥酰亚胺的二聚体种类非常少，这与大量斑蝥素衍生物的广泛研究极不相称。值得注意的是，在屈指可数的斑蝥酰亚胺二聚体衍生物中，未见一种该类化合物的晶体结构被报道。研究发现，大部分(>90%)小分子药物都以晶体状态入药，并且当前市场上有至少一半的固态化学药物存在多晶型问题，所以确定药物分子的晶体结构意义重大。同时，在药物化学中，全面可靠的分子结构对确定其与生物靶点间的关键作用点具有重要意义。这些都需要确定药物分子的晶体结构。斑蝥酰亚胺二聚体至今未见一例晶体结构被报道，说明其结晶困难，这对进一步设计基于斑蝥酰亚胺的药物分子并确定其构效关系是一个短板。

发明内容

本发明的内容是通过多种方法制备得到了两种不饱和去甲基斑蝥酰亚胺二聚体晶体，这两种二聚体晶体的结构及有关参数如下。

第一种是丁二胺连接的不饱和去甲基斑蝥酰亚胺二聚体晶体，该晶体外观呈无色棒状，熔点165.0-166.0℃，分子式C₂₀H₂₀N₂O₆，分子量为384.38，化学名为：2,2'-(丁烷-1,4-二基)二(3a,4,7,7a-四氢-4,7-环氧-1,3-二氢异吲哚-1,3-二酮)，英文系统命名为：2,2'-(1,4-butanediyl)bis(3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxy-1,3-bishydroisoindole-1,3-dione)，其结构如下。

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元素分析表明，该二聚体C、H、N的百分含量分别为62.57%、5.31%和7.33% （按分子式C₂₀H₂₀N₂O₆计算的理论值分别为62.49%、5.24%和7.29%）；单晶结构分析表明，其结晶为单斜晶系，P2₁/c空间群，a=11.362(3) Å，b= 5.8986(17) Å，c= 13.186(4) Å，α=γ=90°，β=98.318(4)°， V= 874.4(4) ų，Z=2，有关的¹HNMR谱、¹³CNMR谱分别见附图1、附图2；附图3、附图4分别是该化合物的热椭球晶体结构图和晶体结构堆积图。