[发明专利]99mTc标记的多价糖扇形树状分子配合物和其用途、及多价糖扇形树状分子配体和其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，具体涉及一种^99mTc 标记的多价糖扇形树状分子配合物和其用途、可用于制备所述^99mTc标记的配合物的多价糖扇形树状分子配体和其制备方法。

背景技术

肝脏疾病一直是全球性重要公共卫生问题之一。世界卫生组织统计数据表明，全球HBV携带者约3.5亿，占世界人口的5％，HCV感染者约1.7亿。我国是肝脏疾病高发国，肝病人数约占全球肝病人数1/3，每年有11万人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人数的45％。对于慢性肝炎、肝硬化以及肝癌等肝脏疾病进行早期诊断并对肝脏的功能状态进行准确评价，是指导治疗和评价预后的有效依据，也对肝脏围术期具有重大意义(围术期是指从病人因需手术治疗住院时起，至出院时止的期限)。

分子影像(Molecular Imaging)可以通过无创的显像技术研究正常或病理状态下的分子过程。其中核医学的分子影像诊断技术，包括单光子发射断层显像(SPECT)和正电子发射断层显像(PET)，已在临床上得到广泛应用，它具有高特异性和灵敏性，是分子影像领域的重要研究方向。肝脏核医学显像的发展，特别是ASGPr(去唾液酸糖蛋白受体)显像剂的出现，为肝脏功能的评估提供了一种无创、灵敏、准确的方法。

ASGPr(Asialoglycoprotein receptor)即去唾液酸糖蛋白受体，是一种跨膜蛋白，主要位于哺乳动物肝脏实质细胞上，参与血清蛋白的肝脏代谢过程。 ASGPr可以在一定程度上反映出有效肝细胞功能，在肝炎、肝硬化或肝癌等肝损伤性疾病发生时，其数量和活性均受到损害。因此可以利用ASGPr介导的内吞机制制备ASGPr靶向的分子探针，实现肝脏功能的诊断和评价的目的。1984年Vera等通过化学合成方法将半乳糖结构与人血清白蛋白偶联得到新乳糖白蛋白(galactosyl-neoglycoalbumin，NGA)，并经^99mTc标记后进行肝显像研究。1986年Kubota等研制了一种^99mTc标记GSA (99mTc-diethylenetriamine pentaacetic acid-galactosyl-human serum albumin)，通过增加双功能连接剂DTPA(二乙烯三胺五乙酸)结构，简化了标记条件，减少了非特异性结合。日本已经利用ASGPr显像剂为核医学肝脏SPECT显像建立了三维肝脏模型，该显像技术可以真实、数字化地反映肝脏功能，这样既可以对肝硬化患者术前肝功能进行正确的评估，帮助预测手术风险、制定治疗方案，降低肝脏手术的围手术期死亡率。

但是采用蛋白或聚合物骨架的高分子ASGPr探针具有较高的分子量和较宽的分子量分布范围。其每个分子骨架上偶联的半乳糖基的个数(糖密度) 会对ASGPr的亲和力产生影响，进而影响其在体内的药代动力学性质；另一方面由于高分子ASGPr探针较大的分子体积，使得其由于细胞吞噬作用在肝脏、脾脏等器官中往往具有较高的非特异性摄取，且在正常组织中的清除速率较慢。这些因素都会对显像时模型的建立、数据的处理造成影响，进而影响对肝脏功能的准确评估。因此寻找小分子的ASGPr分子探针，克服采用高分子材料为骨架的ASGPr分子探针的缺点，减少非特异性摄取，是目前本技术领域需要解决的重要课题。

发明内容

为克服现有^99mTc标记配合物在肝脏SPECT显像领域存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种^99mTc标记的多价糖扇形树状分子配合物，其化学稳定性强、生物性能好。

本发明的另一个目的是提供所述^99mTc标记的配合物的用途。

本发明的还一个目的是提供用于制备所述^99mTc标记的配合物的多价糖扇形树状分子配体和其制备方法。

本发明提供的^99mTc标记的多价糖扇形树状分子配合物，其通式为：

^99mTc(R-HYNIC)(Tricine)m(L)n

其中，m表示1或2，n表示0或1；L表示协同配体；R-HYNIC表示2LA-G1-HYNIC、4LA-G2-HYNIC、8LA-G3-HYNIC所示结构中的一种，

所述2LA-G1-HYNIC表示如下结构：

所述4LA-G2-HYNIC表示如下结构：

所述8LA-G3-HYNIC表示如下结构：