[发明专利]一种米拉贝隆分析对照品的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成的领域，涉及一种β-3肾上腺素受体激动剂(β-3adrenergic agonist)米拉贝隆制备过程中产生的杂质的制备方法。

背景技术

米拉贝隆商品名为Myrbetriq，由日本安斯泰来(Astellas)制药公司开发，于2011年9月16日在日本上市，分子式为：C₂₁H₂₄N₄O₂S，化学名为：(R)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺。结构式为：

米拉贝隆是一种高选择性的β-3肾上腺素受体激动剂，2012年6月28日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成年人膀胱过度活动症。

EP1559427、EP1440969等报道米拉贝隆的合成方法为：以对D-苦杏仁酸(化合物F)与4-硝基苯乙胺(化合物G)为原料，在缩合剂作用下，缩合得到中间体(R)-2-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]苯乙酰胺(化合物H)，然后通过酰胺还原、硝基还原，再与2-氨基噻唑-4-乙酸(化合物D)进行缩合得到米拉贝隆(化合物E)，具体合成路线如Scheme 1所示：

在合成米拉贝隆的过程中，会产生一种性质与米拉贝隆非常相似的副产物，即2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-(苯乙基氨基)乙基]苯乙酰胺(化合物A)，很难通过重结晶等常规方法将其除去。因此在合成目标化合物过程中，出于监控产物质量的目的，总是需要纯净的化合物A作为对照品，以分析目标产物的纯度。

CN103641792报道了该副产物的合成方法：以苯乙酸(化合物J)与4-硝基苯乙胺(化合物G)为原料，通过缩合反应、酰胺还原、硝基还原，再与2-氨基噻唑-4-乙酸(化合物D)进行缩合得到化合物A，具体合成路线如Scheme 2所示：

该方法以苯乙酸为原料，使用类似于合成米拉贝隆的方法，得到化合物A。该方法合成步骤较长，反应复杂，成本高。因此寻求更加简单的合成方法是现有技术所期望的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的化合物A，即，2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-4'-[2-(苯乙基氨基)乙基]苯乙酰胺的合成路线，以克服现有技术所使用方法合成路线较长的缺陷。

根据本发明，化合物A的合成方法如Scheme 3所示，包括下述步骤：(1)在溶剂和酸性条件下，氢气气氛中，在催化剂作用下，化合物B反应得到化合物C；(2)在溶剂和酸性条件中，在缩合剂作用下，将化合物C与化合物D缩合得到化合物A。

步骤(1)中，将化合物B溶于有机溶剂Ⅰ中，在酸性条件下，氢气气氛中，由催化剂作用下进行反应，得到化合物C。反应完毕后，过滤，滤液减压抽除溶剂，加入碳酸钠、二氯甲烷或乙酸乙酯搅拌，分液，有机相水洗，干燥，减压抽除溶剂，重结晶得到化合物C粗品。

可以用于步骤(1)的有机溶剂Ⅰ可以选自卤代烃类溶剂、芳香烃类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、羧酸类溶剂、酮类溶剂、亚砜类溶剂。其中优选卤代烃、酯类和羧酸类溶剂，更优选酯类和乙酸，最优选由二者组成的混合溶剂。本发明的一个难点在于，需要将两种官能团同时转化，即，将羟基碳转化成亚甲基，将硝基转为氨基。因此反应环境要考虑这两种反应的具体特点。发明人经过大量摸索，获得了可以较好实施的方案。

在一种具体实施方案中，以乙酸为溶剂，加入适量硫酸，采用氢气还原法，以兰尼镍或钯-碳为催化剂，其中优选10％钯-碳。化合物B的质量与有机溶剂的体积比为1:10-1:30，优选为1:20。本方案中，化合物B与硫酸的摩尔比非常关键，优选的范围为1:1-1:3，最优选为1:1.2。偏离这个比例，反应收率会显著下降。催化剂的质量是化合物B的5％-40％，优选15-25％，最优选为20％。反应温度在0℃-60℃之间，优选35-45℃，最优选为38-40℃。采用这种反应条件，可以反应体系在恒定温度下维持3-8小时。