[发明专利]一种齐墩果酸小檗碱偶合物的制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及食品制药技术领域，具体涉及齐墩果酸小檗碱偶合物 的制备和在预防或治疗糖尿病及相关疾病的产品中的应用。

背景技术

目前，我国糖尿病患者日趋增多，2007～2008年，中华医学会糖 尿病学分会(CDS)在我国部分地区开展的糖尿病流行病学调查显示， 20岁以上的人群中，糖尿病患病率为9.7％，糖尿病前期的比例为 15.5％，糖尿病患者中仅有40％获得诊断，CDS在2007～2008年开展 的糖尿病经济负担调查发现，与正常血糖人群相比，糖尿病患者住院 的天数增加1倍，就诊次数增加2.5倍，医疗花费增加了2.4倍，研发降 血糖药物具有重大的社会效益和市场前景。

齐墩果酸(oleanolicacid,OA)剂量依赖性降低正常小鼠血糖水 平，OA在剂量依赖性降低大鼠血糖的同时，也相应地提高血浆胰岛 素和C-肽水平。皮下注射OA可显著对抗外源性葡萄糖或肾上腺素引 起的小鼠血糖升高。对四氧嘧啶引起的小鼠血糖升高有明显的预防和 治疗作用。OA和熊果酸是α-淀粉酶抑制剂，OA和熊果酸混合物(2： 1)抑制此酶的IC₅₀(半数抑制浓度)为2.01mg/L(4.4μM)。OA也抑 制α-葡萄糖苷酶活性，且活性明显强于阿卡波糖。

小檗碱BBR(Berberine,BBR)是黄连的主要活性成分，BBR在黄 连中含量最高，占5.2-7.69％。以往多认为小檗碱口服后不易吸收， 血药浓度维持不久，临床主要用于肠道感染(包括菌痢)的治疗。随 着研究的不断深入，近年来陆续发现其具有降血糖、阻断α-受体、抗 心律失常、降血脂、抗肿瘤等药理作用。动物实验研究也发现，小檗 碱可以降低正常小鼠、四氧嘧啶糖尿病小鼠和自发性糖尿病KK小鼠 的血糖，作用较强、持续时间也较长，兼有磺酰脲和双胍类化合物的 特点。降低血糖机理研究表明，小檗碱能抑制糖原异生和促进糖原降 解，并增强胰岛素的分泌和敏感性，从而改善胰岛素发挥降血糖作用。 近年来临床研究也证明，小檗碱具有治疗糖尿病作用，尤其适用于2 型糖尿病的治疗。

然而由于齐墩果酸的水溶性较差，口服生物利用度低，限制了其 药效的充分发挥。盐酸小檗碱水溶性很小，脂溶性更小，胃肠道吸收 不良，导致其口服生物利用度低，限制了它的治疗作用。尽管齐墩果 酸与小檗碱具有许多相似的生物活性，但都因生物利用度低，二者在 临床上的使用受到一定程度的限制，因此寻找一种提高齐墩果酸和小 檗碱的生物利用度并发挥两者的协同作用的方法在临床上将有非常 重要的意义。

发明内容

本发明提供式(I)的衍生物制备方法和其作为治疗2型糖尿病、调 节血糖的应用。通过药理学方面实验发现，该类衍生物具有多种价 值的药物活性，特别是其容易吸收的性能是齐墩果酸和小檗碱所不具 备的，该衍生物在动物实验中显示出优异调节2型糖尿病大鼠血糖作 用。其主要作用体现在可以改善口服葡萄糖耐量、促进胰岛素分泌、 改善胰岛素抵抗等。

本发明提供式(I)的衍生物，结构如下：

其特征在于式(I)中，

R₁＝HC₁～C₁₈支链或支链烷烃。

1.所述的式(I)化合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将盐酸小檗碱溶于0.1～5mol/L无机碱溶液中；

(2)向步骤(1)所得的溶液中加入式(I)所述齐墩果酸，加热至40-80℃ 下搅拌1-5h；

(3)将反应产物冷却析晶、过滤、干燥即得式(I)所述化合物。

2.步骤(1)中的无机碱溶液：其特征在于盐酸小檗碱与无机碱摩尔 比为1:1～1:3，优选1:1～1.05；其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、 氢氧化钙中的一种或两种以上；溶剂为10-30倍(盐酸小檗碱的重量 比)甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/水溶液，优选 50-80％乙醇溶液。

3.步骤(2)中所述齐墩果酸溶液，是指齐墩果酸溶于1-20倍(齐墩 果酸的重量比)甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/ 水溶液，优选50-80％乙醇溶液。

4.所述的式(I)化合物经过常规工艺或间接加入药学上可接受赋形 剂制成临床上可接受剂型，包括注射剂、口服剂，优选口服制剂。