[发明专利]自组装多肽d-RADA16-RGD及其制备方法和应用有效

专利信息
申请号: 201610149054.3 申请日: 2016-03-16
公开(公告)号: CN105669870B 公开(公告)日: 2020-01-10
发明(设计)人: 蒋电明;何彬;陈硕;周敖;赵维康 申请(专利权)人: 重庆医科大学附属第一医院
主分类号: C07K19/00 分类号: C07K19/00;C07K1/06;C07K1/04;A61L27/22;A61L27/54
代理公司: 11315 北京国昊天诚知识产权代理有限公司 代理人: 刘戈
地址: 400016 *** 国省代码: 重庆;50
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摘要:
搜索关键词: 组装 多肽 rada16 rgd 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

发明公开了一种自组装多肽d‑RADA16‑RGD及其制备方法和应用,多肽序列为:Ac‑(Arg‑Ala‑Asp‑Ala‑Arg‑Ala‑Asp‑Ala)2‑Gly‑Gly‑Arg‑Gly‑Asp‑Ser‑CONH2。本发明的自组装多肽d‑RADA16‑RGD,多肽经功能基序RGD修饰,来源于氨基酸的合成,所形成的三维支架具有良好的组织相容性和生物活性。它不但能作为缓慢释放生长因子、药物的载体,而且功能基序(functional motif,FM)如RGD应用于短肽修饰,能显著提高其骨诱导性和成骨能力。制备方法简单,使用方便,骨修复效果好,对骨修复具有重要促进作用,能广泛应用于临床骨缺损病症。

技术领域

本发明属于生物材料技术领域,具体地说,涉及一种自组装多肽d-RADA16-RGD及其制备方法和应用。

背景技术

骨缺损是指由于外伤、感染、肿瘤切除或先天性疾病等导致的骨质缺如,破坏了骨骼的连续性和完整性而形成较大的间隙。随着建筑、交通事故以及人口老龄化的增加,骨缺损患者日趋增多,对患者的生活质量及社会的卫生事业投入有重要的影响。大段骨缺损无法自行愈合,其修复需要有天然或者人造的材料支架提供结构支撑和骨诱导作用。如何选择或者制备既有良好生物活性又有适当生物力学性能的可推广的天然或者人造骨修复材料是加快骨形成和提高骨愈合质量的前提,也是生物医学工程和临床工作者研究的热点和难点。

目前应用于临床或者在研的骨修复材料众多,但均难以兼有良好生物活性和适当生物力学性能。自体骨材料移植是骨缺损移植的金标准,成骨能力强,成骨迅速。但是自体骨移植难以在临床推广,主要面临的挑战是:1)以创伤修复创伤,取骨量有限;2)供骨区形成新的骨缺损,易发生骨区疼痛、伤口感染等并发症;3)移植骨与骨缺损的形态、大小等方面难以很好的匹配等。而同种异体骨或异种异体骨面临着新骨替代缓慢、生物力学性状差、骨来源受限等问题,还可引起免疫排异反应、疾病传播等风险。人造骨材料主要有生物陶瓷(如羟基磷灰石、磷酸三钙和生物活性玻璃)和骨水泥(如磷酸钙骨水泥和丙烯酸酯类骨水泥)等,其来源广泛,具有较好的生物相容性,但吸收及降解缓慢甚至不降解、需二次手术取出,骨诱导及成骨能力较差,导致骨修复时间延长和愈合质量降低。鉴于这些现状,研究出既有自体骨的优点,又可批量化生产的复合生物活性材料用于骨移植是当今治疗骨缺损研究的热点。

Zhang等发现第一条自组装短肽(Self-assembly peptide,SAP),命名为Zuotin,肽序列为n-AEAEAKAKAEAEAKAK-c(EAK16-II),其中A为丙氨酸,E为谷氨酸,K为赖氨酸。在水溶液或者人体内的体液环境中,EAK16-II带有疏水端残基(丙氨酸构成)和亲水端残基(带正电荷的赖氨酸和带负电荷的谷氨酸构成)。依靠其化学互补性和结构的兼容性,自组装短肽在适当的条件下,能自发地形成β-sheet二级结构,再组装成有序排列的纳米纤维,继而相互交织成三维支架。后大量的科学实验致力于研究自组装短肽的设计、制备以及生物学应用,包括RAD16-I(n-RADARADARADARADA-c),RAD16-II(n-RARADADARARADADA-c),EAK16-I(n-AEAKAEAKAEAKAEAK-c),EAK16-II(n-AEAEAKAKAEAEAKAK-c)等。纳米纤维的直径在10-20nm之间,而交织后形成的三维支架孔径波动在5-200nm之间,其形成的微环境与细胞外基质非常相似。自组装多肽来源于氨基酸的合成,所形成的三维支架具有良好的组织相容性、生物活性和可降解性。更重要的是,它不但能作为缓慢释放生长因子、药物的载体,而且功能基序(functional motif,FM)如RGD,IKVAV,YIGSR和PHSRN应用于多肽修饰,能显著提高其生物活性。

自组装短肽可分为左旋短肽和右旋短肽,目前多数研究主要集中在左旋自组装短肽,并发现其在骨、软骨、心肌、神经和创伤修复等方面有重要应用前景。而右旋自组装短肽研究甚少。有研究证实右旋氨基酸组成的肽键较左旋氨基酸组成的肽键更加稳定,对抵制体内生物蛋白酶的降解和作为生物材料移植可能有一定的价值。已有研究发现右旋自组装短肽在止血和创伤修复的潜力。

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