[发明专利]牛磺熊去氧胆酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药制造技术领域，具体涉及一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法。

背景技术

牛磺熊去氧胆酸，化学名是3α,7β-二羟基胆烷酰-N-牛磺酸(TUDCA)，是1902年从熊胆中发现的结合型胆汁酸，1991年由意大利贝思迪大药厂研制，并首次在意大利上市。牛磺熊去氧胆酸具有解痉、抗惊厥、抗炎及溶胆石等作用，临床主要用于治疗胆囊胆固醇结石、原发硬化性胆管炎、原发胆汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。临床研究表明，牛磺熊去氧胆酸与熊去氧胆酸相比，溶石速度加快、全溶率提高，且无明显的不良反应。

目前现有的牛磺熊去氧胆酸的合成方法多采用熊去氧胆酸为原料，与牛磺酸缩合反应而得。但是此方法需要的熊去氧胆酸是一种临床供不应求的原料，且价格较为昂贵，因此不利于大量工业化制备牛磺熊去氧胆酸。

发明内容

[要解决的技术问题]

本发明的目的是解决上述现有技术的问题，提供一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法。

[技术方案]

为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：

一种牛磺熊去氧胆酸的合成方法，它包括以下步骤：

步骤一，将鹅去氧胆酸溶于含有三乙胺的丙酮中，冰浴至温度为0～5℃，然后按照鹅去氧胆酸与氯甲酸烷酯物质的量之比为1：1～1.2的比例逐滴加入氯甲酸烷酯，滴完后，逐渐升至室温，并搅拌反应2～3小时，过滤去除沉淀；

步骤二，将步骤一得到的滤液在搅拌下，滴加牛磺酸溶液，然后室温下搅拌反应2～3h，反应结束后，减压浓缩回收丙酮，残余液加入水，并调节溶液pH值为2～4，过滤、干燥，得到牛磺鹅去氧胆酸；

步骤三，取牛磺鹅去氧胆酸溶于甲醇中，并加入氧化剂进行氧化反应，控制反应温度≤20℃，反应结束后，浓缩并加入乙酸乙酯和水分层，有机层洗涤、浓缩、过滤、干燥，得到7-氧牛磺鹅去氧胆酸；

步骤四，取7-氧牛磺鹅去氧胆酸至氢化反应釜中，然后加入溶剂溶解，接着加入氢氧化钯/碳催化剂，在氢化反应釜中充满氢气进行氢化反应，反应结束后，过滤，滤液利用丙酮重结晶，过滤干燥得到所述牛磺熊去氧胆酸。

根据本发明更进一步的技术方案，在步骤一中，所述氯甲酸烷酯为氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯。

根据本发明更进一步的技术方案，于在步骤二中，所述牛磺酸溶液是指将牛磺酸溶于氢氧化钠中；所述牛磺酸溶液的加入量按鹅去氧胆酸与牛磺酸物质的量之比为5：5～7添加牛磺酸溶液。

根据本发明更进一步的技术方案，在步骤三中，所述氧化剂选自双氧水、三价铁离子或秀水中的一种或多种。

根据本发明更进一步的技术方案，在步骤三中，所述有机层洗涤是指依次用硫代硫酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。

根据本发明更进一步的技术方案，在步骤四中，所述溶剂为水和乙醇的混合溶剂或水。

根据本发明更进一步的技术方案，所述水和乙醇的混合溶剂中水与乙醇的体积比为5：1。

根据本发明更进一步的技术方案，在步骤四中，所述氢化反应的条件为在压力为4Mpa、温度为80～100℃的条件下反应3～4h。

下面将详细地说明本发明。

本发明通过利用鹅去氧胆酸作为初始原料，在氯甲酸烷酯的作用下反应得到混合酸酐，接着混合酸酐与牛磺酸反应得到牛磺鹅去氧胆酸，牛磺鹅去氧胆酸依次通过氧化、氢化的反应得到牛磺熊去氧胆酸。在上述反应的过程中，通过严格控制反应物的比例和反应条件，在尽量反应完全的情况下有效的避免了较多杂质的产生，同时反应的收率较高。在第三种的氧化反应过程中，控制温度≤20℃，有效避免产生过多的杂质，利于后期得到的产品的纯度。本发明中，所述氢氧化钯/碳催化剂是指在活性炭上负载有氢氧化钯的催化剂。

本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：

本发明利用鹅去氧胆酸进行牛磺熊去氧胆酸的制备，该方法成本低、且操作简单，对环境友好，适于工业化生产。

利用本发明的方法制备得到的牛磺熊去氧胆酸纯度高、收率高。

具体实施方式

下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明。

实施例1：

取100g鹅去氧胆酸搅拌溶解于250mL丙酮中，加入三乙胺39mL，冰浴冷却至温度为0～5℃，逐渐滴入氯甲酸乙酯24.2mL，滴完之后，逐渐升温至室温搅拌2小时，过滤除去沉淀，得到滤液即混合酸酐溶液；