[发明专利]一种四氢吲哚-4酮三肽类化合物，制备方法及其在抗肿瘤药物中的用途

说明书

本发明提供一种四氢吲哚‑4酮三肽类化合物，该药物的结构式如下：其制备方法是以四氢苯并吲哚‑4‑酮为原料，由氢氧化钠溶液水解得到吲哚酸；将吲哚酸中间体与不同类型的氨、醛及异腈通过环化、水解、多组分反应等反应合成四氢吲哚‑4‑酮母体的三肽类化合物。本发明将该类化合物应用与抗胃癌、乳腺癌、肝癌的药物中，该类化合物对肿瘤细胞均表现出选择性抗增殖作用，可为肿瘤化疗的提供替代药物。

技术领域

本发明提供一种四氢吲哚-4酮三肽类化合物，及其制备方法，并将其应用于制备治疗抗胃癌、乳腺癌、肝癌的药物上，属于该类化合物对肿瘤细胞均表现出选择性抗增殖作用，可为肿瘤化疗的提供替代药物。

背景技术

目前肿瘤已成为严重威胁人类健康的主要诱因，全世界每年约有13％的人数死于恶性肿瘤，中国也有60％以上的癌症死亡率。随着世界人口老龄化，这一数字也将继续上升，给家庭和社会造成无法弥补的损失。肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。恶性肿瘤的异常病变可发生在细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成的重要蛋白质以及细胞与胞外基质的相互作用等因素(闫国婷,胡军平,张宇婷,孙秀新.抗肿瘤靶向药物最新研究进展,煤炭与化工杂志，2013年5月第36卷第1期59-67页)。恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。从世界范围来看，发展中国家面临着更大的疾病负担，我国作为一个发展中大国，恶性肿瘤面临的形势也愈发严峻(吴菲,林国桢,张晋昕.我国恶性肿瘤发病现状及趋势,中国肿瘤杂志,2012年第21卷第2期81-85页)。随着癌细胞分子生物学、癌病理生理学、癌治疗药理学与免疫学等方面的研究进展,提出了寻找抗肿瘤药物的新设想与新途径,建立了各种靶标,并建立相应的模型和方法(张靖，杨柳,高文远.天然抗肿瘤药物研究进展，中草药杂志，2010年6月第41卷第6期1014-1020页)。

吲哚类化合物是一类重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性。十字花科蔬菜中及大量海洋生物和放线菌中广泛存在着吲哚类次生代谢产物。近年来，其在抗癌方面的活性引起了人们的普遍关注。目前，SU11248(商品名：舒尼替尼)、长春碱(VLB，Vinblastine)、长春新碱(VCR，Vincristine)、长春地辛(VDS，Vindesine)、长春瑞滨(VBR，Vinorelbine)、靛玉红等少量含吲哚结构的品种已上市投入使用，毒副作用小和选择性强等特点已凸现出吲哚类抗癌化合物的特殊效果(刘小余，欧阳贵平.吲哚类抗癌化合物的研究进展,精细化工中间体,2010年10月第40卷第5期1-8页)。氢化吲哚酮是将吲哚分子中苯环部分或者吡咯环部分氢化、氧代得到的杂环化合物，近年研究表明含有吲哚酮母核的小分子化 合物具有广泛的生物活性，可作为c-Met激酶抑制剂(王洁颖.2-吲哚酮类c-Met激酶抑制剂化合物的分子设计和活性评价.北京工业大学硕士学位论文,2013年)、酪氨酸激酶抑制剂(金辉.基于受体酪氨酸激酶抑制作用的2-吲哚酮类化合物的分子设计合成与药理活性筛选.安徽医科大学硕士学位论文,2011年)、抗肿瘤试剂(张屹,孟霞,秦大伟,张娟,刘文涛,段洪东.吲哚类抗肿瘤药物的研究进展,化工中间体,2011年第1期15-18页)。因此，该类化合物的合成方法一直是化学领域的研究热点。