[发明专利]一种轴向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种轴向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物，以及它们的制备方法与应用。

背景技术

光动力治疗（或称光动力疗法），实质上是光敏剂（或称光敏药物）的光敏化反应在医学领域的应用，其作用过程是先将光敏剂注入机体，等待一段时间使光敏剂在靶体中相对富集后，用特定波长的光照射靶体（对体腔内的目标可借助光纤等介入技术导入光源），使富集在靶体中的光敏剂在光激发下发生一系列光物理、光化学反应，产生活性氧，进而破坏靶体（例如癌细胞和癌组织），因此，光动力治疗的关键在于光敏剂。至今，获准在临床上正式使用的光敏剂主要为血卟啉衍生物。在美国、加拿大、德国、日本等国，使用的是Photofrin（美国FDA于1995年正式批准Photofrin用于临床治疗癌症），它是从母牛血液中提取并进行化学改性的血卟啉低聚物的混合物。虽然血卟啉衍生物显示了一定的疗效，但也暴露了其严重缺点：最大吸收波长（380-420nm）不在对人体组织透过率较佳的红光区(650-800nm)，皮肤光毒性大，且混合物组成不稳定等，使其临床应用受到限制。所以，开发新一代光动力药物（光敏剂）是国际上的研究热点。

由于具有最大吸收波长位于易透过人体组织的红光区域、暗毒性低等特点，酞菁金属配合物作为新型光敏剂的应用受到高度重视。但是，目前所报道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之处，如缺乏两亲性、稳定性差、合成路线复杂、生物选择性不佳等等，需要进行进一步改善。另一方面，由于光敏剂和光动力治疗潜在的巨大的经济社会价值、极大的应用范围以及治疗病灶的细化，制备出更多具有比较优势的酞菁配合物作为候选药物是十分必要的。

同时，近年来的研究表明，将光动力疗法与化学疗法联合使用，不仅能有效地降低化疗药的副作用，逆转其多药耐药性，还能发挥光/化疗双重抗癌疗效，具有显著的临床应用前景。但是，目前仍缺乏高效的联用药物，特别是具有靶向功能的联用药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种轴向取代的酞菁硅配合物及其制备方法与应用，并在此基础上提供一种具有光/化疗双重效应的酞菁硅-阿霉素偶联物。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种轴向末端羧基二取代的酞菁硅配合物，其结构如式（1）所示：

式（1）。

式（1）所述轴向取代的酞菁硅配合物的制备方法为：以2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁和戊二酸酐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应12~36小时，然后采用柱层析法分离获得所述轴向末端羧基二取代硅酞菁；

其中，2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁与戊二酸酐的摩尔比为1:2.2~6.0；

N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol 2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁使用1.5~3mmol。

一种轴向末端二肽取代的酞菁硅配合物，其结构如式（2.1-2.2）所示：

式（2.1），或

式（2.2）。

式（2.1-2.2）所述轴向取代的酞菁硅配合物的制备方法包括以下步骤：

1）以轴向末端羧基取代硅酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在和氮气保护下，-5~5℃中搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~36小时，再采用柱层析法分离得到硅酞菁羧基活化物；

2）以步骤1）所得硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃下搅拌反应2~6小时，然后采用柱层析法分离得到所述轴向末端二肽取代硅酞菁；

其中，步骤1）中轴向末端羧基取代硅酞菁与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5~5，所述轴向末端羧基取代硅酞菁为轴向末端羧基二取代硅酞菁或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；

1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol轴向末端羧基取代硅酞菁使用1.5~4mmol；

步骤2）硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽的摩尔比为1:1~3.5；

N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol硅酞菁羧基活化物使用1.5~3mmol。