[发明专利]一种轴向取代的酞菁硅配合物及其阿霉素偶联物

权利要求书

1.一种轴向取代的酞菁硅配合物，其特征在于：轴向末端为羧基二取代，其结构式如下：

。

2.一种轴向取代的酞菁硅配合物，其特征在于：轴向末端为二肽取代，其结构式为：

，或。

3. 一种轴向取代的酞菁硅-阿霉素偶联物，其特征在于：其结构式为：

，或，或

。

4.一种制备如权利要求1所述轴向取代的酞菁硅配合物的方法，其特征在于：以2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁和戊二酸酐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃搅拌反应12~36小时，然后采用柱层析法分离获得所述轴向末端羧基二取代硅酞菁；

其中，2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁与戊二酸酐的摩尔比为1:2.2~6.0；

N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol 2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基]硅酞菁使用1.5~3mmol。

5.一种制备如权利要求2所述轴向取代的酞菁硅配合物的方法，其特征在于：包括以下步骤：

1）以轴向末端羧基取代硅酞菁和N-羟基琥珀酰亚胺为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐存在和氮气保护下，-5~5℃中搅拌反应1~2小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~36小时，再采用柱层析法分离得到硅酞菁羧基活化物；

2）以步骤1）所得硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽为原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N，N-二异丙基乙胺存在和氮气保护下，室温~35℃下搅拌反应2~6小时，然后采用柱层析法分离得到所述轴向末端二肽取代硅酞菁；

其中，步骤1）中轴向末端羧基取代硅酞菁与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.5~5，所述轴向末端羧基取代硅酞菁为轴向末端羧基二取代硅酞菁或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；

1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的用量为每mmol轴向末端羧基取代硅酞菁使用1.5~4mmol；

步骤2）硅酞菁羧基活化物和甘氨酸-脯氨酸二肽的摩尔比为1:1~3.5；

N,N-二异丙基乙胺的用量为每mmol硅酞菁羧基活化物使用1.5~3mmol。

6.一种制备如权利要求3所述酞菁硅-阿霉素偶联物的方法，其特征在于：以轴向取代的硅酞菁和阿霉素盐酸盐为反应物，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、N-甲基吗啡啉存在和氮气保护下，-5~5℃下搅拌反应1~5小时，然后于室温~35℃继续搅拌反应12~48h，通过溶剂法纯化得到所述酞菁硅-阿霉素偶联物；

其中，所述轴向取代的硅酞菁与阿霉素盐酸盐的摩尔比为1:1.2~4.5，所述轴向取代的硅酞菁为轴向末端二肽取代硅酞菁或，或轴向不对称单羧基取代硅酞菁；

所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑和N-甲基吗啡啉的用量均为每mmol硅酞菁使用1.5~4mmol。

7.一种如权利要求1或2所述轴向取代的酞菁硅配合物的应用，其特征在于：用于制备光动力药物，或光敏药剂，或光敏剂-化疗药偶联物，或光敏剂-抗体偶联物。

8.一种如权利要求3所述酞菁硅-阿霉素偶联物的应用，其特征在于：用于制备光敏药剂，或具有光动力治疗-化学治疗双重效应的药物，或靶向激活的抗肿瘤药物。

9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于：其应用方法是以水或水与其他物质的混合液为溶剂，溶解所述酞菁硅配合物或酞菁硅-阿霉素偶联物，酞菁浓度不高于饱和浓度，并在其中加入添加剂以保持药剂的化学稳定性和生物相容性；

所述其他物质为蓖麻油聚氧乙烯35醚、二甲亚砜、乙醇、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇300-3000、环糊精、葡萄糖、吐温、聚乙二醇单硬脂酸酯中的一种或几种，其在混合液中的浓度不高于10wt%；

所述添加剂包括抗氧化剂、缓冲剂和等渗剂。