[发明专利]布地奈德和福莫特罗雾化吸入混悬液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及布地奈德和福莫特罗的制剂领域，具体而言，涉及布地奈德和福莫特罗雾化吸入混悬液及其制备方法。

背景技术

布地奈德是一种糖皮质激素，它能抑制支气管收缩物质的合成和释放而减轻支气管平滑肌的收缩反应。布地奈德的全身性副作用较小，因此广泛应用于哮喘及COPD的治疗。

福莫特罗是一种选择性β2受体激动药，通过激动肾上腺素受体来扩张支气管，还可以抑制肥大细胞释放组胺，从而降低气道高反应性。

有研究表明，将布地奈德与福莫特罗联合应用于哮喘和COPD治疗，可发挥明显的协同作用，糖皮质激素可以增加支气管平滑肌细胞β2受体的数量，而长效β2受体激动药可以使激素受体活化，从而增加支气管对激素分子的敏感性。

CN101991582A公开了布地奈德和福莫特罗粉吸入剂在预防哮喘方面的应用，通过对50位哮喘患者的临床试验，显效率为90％，有效率达100％，说明了两种药物形成复方制剂对哮喘发作的预防作用，但是这种粉雾剂需要吸入较强的呼吸气流才能启动雾化，对于慢性肺疾病患者的老年人和儿童来说，使用起来存在一定限制。

2011103309507公开了一种布地奈德和福莫特罗的气雾剂及其制备方法，但是作为气雾剂其中含有抛射剂，其使用要求呼吸动作和启动雾化动作二者具有较好的协调性，否则将难以将有效剂量的药物递送到呼吸道，或递送剂量不准确，顺应性较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种布地奈德和福莫特罗雾化吸入混悬液及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床应用的需要。

所述的布地奈德和福莫特罗雾化吸入混悬液，每1000ml混悬液中，有以下含量的组分：

布地奈德0.5-5g，福莫特罗10-100mg，分散剂0.1-0.5g，等渗调节剂1-100g，金属离子络合剂0.1-1g，pH缓冲剂0.1～20g，pH调节剂至体系的pH值为4.0-6.0，水补足1000ml；

优选的，每1000ml混悬液中，有以下含量的组分：

布地奈德1～1.5g，福莫特罗45～85mg，分散剂0.2～0.3g，等渗调节剂8～50g，金属离子络合剂0.1～0.5g，pH缓冲剂0.9～16g，pH调节剂至体系的pH值为4.0-6.0，水补足1000ml；

所述福莫特罗以成盐形式存在，包括富马酸福莫特罗，酒石酸福莫特罗等。

所述分散剂为脂肪酸山梨坦类和聚山梨酯类中的一种或几种；这些分散剂对布地奈德都有较好的分散性，优选的为吐温－80、吐温－60或司盘－80；

所述等渗调节剂为氯化钠、甘露醇、葡糖糖或甘油等。

所述金属离子络合剂为乙二胺四乙酸盐(例如钠盐、钙盐)；这些络合剂对金属离子都有较强的络合能力，且可络合的金属离子种类多。

所述pH缓冲剂剂为柠檬酸—柠檬酸钠体系、乙酸—乙酸钠体系、磷酸二氢钠—磷酸氢二钠体系等；

所述pH调节剂为无机酸、有机酸或者无机碱，如氢氧化钠、盐酸或乙酸等；

所述布地奈德和福莫特罗雾化吸入混悬液的pH值为4.0-6.0。研究表明，溶液的酸碱度对主药福莫特罗的稳定性具有一定的影响，通过试验结果可知，pH为4.0-6.0时，福莫特罗的稳定性最好。

所述布地奈德和福莫特罗雾化吸入混悬液，可通过喷射雾化器或震动网雾化器来进行给药，通过口腔吸入，并且雾化前不需要再进行配液等处理过程，使用较方便。

所述布地奈德和福莫特罗雾化吸入混悬液的制备方法，包括以下步骤：

步骤A：将福莫特罗溶解于水中，形成溶液a，在溶液a中加入等渗调节剂、金属离子络合剂和pH缓冲剂，超声分散溶解形成溶液b；

步骤B：对溶液b进行过滤除菌；

步骤C：将分散剂溶解于水中，获得溶液c，在溶液c中加入微粉化的布地奈德，进行超声分散后，对其进行高压均质化处理形，获得混悬液d；

步骤D：对混悬液d进行高压蒸汽灭菌；

步骤E：将溶液b和混悬液d在无菌条件下混合均匀，加注射用水至1000ml，用pH调节剂调节pH至规定值，无菌罐装至单剂量包装容器中，即可。

进一步地，上述步骤A中，所用水为注射用水，由于福莫特罗溶解速率缓慢，溶解过程需要超声处理，待药物充分溶解；

进一步地，上述步骤B中，采用0.22μm薄膜滤菌器进行过滤除菌；

进一步地，上述步骤C中，布地奈德分散过程需借助超声处理，高压均质压力为500-1500bar，循环3-5次。