[发明专利]一种2-（对三氟甲基苯硫基）苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种盐酸氟哌噻吨中间体2-（对三氟甲基苯硫基）苯甲酸的制备方法。

背景技术

2-（对三氟甲基苯硫基）苯甲酸，其结构如下所示，是一种化学反应中间体，用于合成2- 三氟甲基噻吨酮，而2- 三氟甲基噻吨酮是合成盐酸氟哌噻吨的关键中间体。

盐酸氟哌噻吨的合成方法之一，是以邻氨基苯甲酸为起始原料，经重氮化、取代、还原、消除、亲核取代、消除、脱保护等工序而成。其中，中间体2- 三氟甲基噻吨酮（Ⅰ）的制备方法是以邻氨基苯甲酸（Ⅴ）为起始原料，经重氮化、取代、还原后得硫代水杨酸（Ⅳ），然后与对氯三氟甲苯（Ⅲ）发生亲核取代反应得2-（对三氟甲基苯硫基)苯甲酸（Ⅱ），最后经脱水消除得到目的中间体2- 三氟甲基噻吨酮（Ⅰ）。

2- 三氟甲基噻吨酮（Ⅰ）的合成路线如下：

上述所示的亲核取代反应，是以硫代水杨酸（Ⅳ）与对氯三氟甲苯（Ⅱ）为原料，在有机溶剂中，在相转移催化剂及缚酸剂存在下，发生亲核取代反应，最后经后处理得到2-（对三氟甲基苯硫基)苯甲酸（Ⅱ）。在现有的工艺中，使用的有机溶剂是DMSO（即二甲亚砜），而二甲亚砜与水是混溶的，一方面二甲亚砜在后处理中很难被除去，使得它将一些杂质带至后续反应中，大大降低了产品的品质，另一方面二甲亚砜存在于母液中也很难被重新回收利用，只能做为三废处理，因此加大了产品的生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种2-（对三氟甲基苯硫基)苯甲酸的制备方法，该方法能够克服现有方法中的一些缺点，如后处理复杂、三废难处理、产品纯度低等。

具体而言，本发明采用的技术方案如下：以硫代水杨酸为起始原料，与对氯三氟甲苯反应得到2-（对三氟甲基苯硫基）苯甲酸。

上述的制备方法，包含以下步骤：

（1）加入有机溶剂，搅拌下将硫代水杨酸、相转移催化剂、缚酸剂加入，加完后保持搅拌0.5小时；

（2）滴加对氯三氟甲苯，滴完后加热该混合物至反应温度下，保温7-8小时，反应结束后，将反应液降至室温，加入适量冷水，保持室温搅拌0.5小时后静置分层，有机层回收套用，水层使用稀盐酸调pH值至2~3，搅拌1小时，析出大量固体，过滤，过滤母液回收套用，滤饼干燥得到2-（对三氟甲基苯硫基）苯甲酸。

上述的制备方法中所述的硫代水杨酸与对氯三氟甲苯的质量比为1：1.2-1.8，优选1.5。

上述的制备方法中所述的步骤（1）中的相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丙基氯化铵、四辛基溴化铵，优选四丁基氯化铵。

上述的制备方法中所述的步骤（1）中的缚酸剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠，优选氢氧化钠。

上述的制备方法中所述的步骤（1）中的反应有机溶剂选自甲苯、二甲苯、三甲苯、氯苯、硝基苯中的一种或多种，优选三甲苯。

上述的制备方法中所述的步骤（2）中的反应温度为150-160℃，优选155℃。

本发明与现有的制备其他制备方法相比，其优点在于：

①后处理得到的有机溶剂可以回收套用，减少了三废的排放量，节约了生产成本；

②后处理得到的水相也可以回收套用，当套用数次后，可以回收水相中的氯化钠，使废水得到资源化，一方面节约了水资源，另一方面提高了原子经济性。

③本发明合成的氟哌噻吨中间体2-（对三氟甲基苯硫基）苯甲酸含量可以达到90%以上，最高含量可以达到93%，而采用原工艺的方法，得到的2-（对三氟甲基苯硫基）苯甲酸含量只有85%左右。

具体实施方式

实施例1：

在500mL的反应瓶中加入220g三甲苯，机械搅拌下加入50g（0.32mol）硫代水杨酸、46g（1.15mol）氢氧化钠，1g四丁基氯化铵， 保持搅拌0.5小时。

然后向其中滴加75g（0.42mmol）对氯三氟甲苯，滴完后加热该混合物至150℃，保温反应8小时，反应结束后，将反应液降至室温，加入200g冷水，保持室温搅拌0.5小时后静置分层，得到216g三甲苯回收套用，水层使用浓盐酸调pH值至2-3，搅拌1小时，析出大量固体，过滤，得到260g过滤母液回收套用，滤饼干燥得到2-（对三氟甲基苯硫基）苯甲酸88.9g，收率93.1%，含量93.0%。

实施例2：