[发明专利]具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，公开了具有抗菌活性的查尔酮阳离子抗菌肽模拟物及其制备方法。

背景技术

抗菌肽是广泛存在于自然界生物中的一类多肽物质，作为生物机体的第1道防线能够抵抗病原体的侵害，抗菌肽具有抗细菌、真菌、病毒，抑杀癌细胞等多种生物活性，且不易产生抗药性。随着越来越多的抗生素耐药微生物的出现，使得抗菌肽在医药行业和食品添加剂等领域有良好的应用前景，这些特性使抗菌肽最有希望代替传统抗生素。因此，合成具有较好抗菌活性又不容易产生耐药性的抗菌肽化合物迫在眉睫。

抗菌肽区别于传统抗生素的独特作用机理，使其不易产生耐药性，是一类极具潜力的肽类抗生素。天然抗菌肽的抗菌活性很好，但是具有溶血性，为解决这个缺点，药物化学家合成了一系列的抗菌肽模拟物，这些模拟物的抗菌活性很好，对哺乳动物细胞溶血性较小。细菌耐药性不断增加，因此，合成在哺乳动物细胞中选择性的作用于细菌细胞的抗菌药十分重要。由于细菌的细胞膜带负电荷，将其作为抗菌药的靶标，设计合成出一系列阳离子抗菌肽模拟物，被证明具有较好的抗菌活性。其中，抗菌肽模拟物聚合涂料可以用来抗细菌和真菌，使细菌和真菌几乎完全失活。在使用的最普通的阳离子抗菌药中，具有季氨基团的阳离子聚合物在抗菌涂料方面有较好的应用前景。

根据文献报道，查耳酮具有抗菌活性，其结构里的α，β-不饱和羰基与细菌内的亲核基团，如蛋白质中的巯基进行共轭加成而致使细菌死亡。Tomar等人合成了具有哌嗪和2,5-二氯噻吩核的两个系列的查尔酮类似物，它们对所有的受试菌株的MIC₅₀值在2.22–100μg/mL范围内(参考文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2007,17,5321–5324)。Kromann等人合成了一系列侧链为胺基的查尔酮衍生物，其对MRSA的MIC为2μM(参考文献Journal of Medicinal Chemistry 2005,48,2667-2677)。这些查尔酮衍生物的抗菌活性引起作者的关注，数据显示这些化合物的抗菌活性几乎全部比对照组药性强。这也表明该类衍生物很可能成为新的抗菌药物替代品。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列抗菌谱广、毒性小的新型查尔酮阳离子抗菌肽模拟物，有利于新抗菌药物研发。另一目的在于提供其制备方法。

为实现本发明目的，技术方案如下：

该化合物具有如下结构通式I或II：

R为C6-14烷基。优选C6-14正烷基。具体选如下化合物：

(1)6a：R＝正己烷；

(2)6b：R＝正庚烷；

(3)6c：R＝正辛烷；

(4)6d：R＝正壬烷；

(5)6e：R＝正葵烷；

(6)6f：R＝正十一烷；

(7)6g：R＝正十二烷

(8)6h：R＝正十四烷；

X为卤素、硝基、甲氧基或羟基，在苯环上单取代或双取代。具体选如下化合物：

(9)6i：X＝2-Br

(10)6j：X＝3-Br

(11)6k：X＝4-Br

(12)6l：X＝3-NO₂

(13)6m：X＝4-NO₂

(14)6n：X＝3-OH

(15)6o：X＝4-F

(16)6p：X＝4-OCH₃

(17)6q：X＝4-Cl

(18)6r：X＝3,4-Cl

还涉及以下化合物：

合成本发明阳离子抗菌肽模拟物(6a-6t)路线如下：

(a)：NaOH/EtOH，RT.(b)：RNH2，NaBH(OAc)₃in1，2-Dichloroethane over nkight，RT.(c)：Boc-Lys(Boc)-OH，DIPEA，HBTU in DMF/CHCl₃(5∶2)，RT，24h(d)：CH₃COCl in CH₃OH，0℃-RT，24h

具体通过如下步骤实现：