[发明专利]一种含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及含炔基的糖类化合物及其制备方法和应用技术领域，更具体地是指一种含炔 基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

博来霉素是由轮枝链霉菌产生的一类结构相近的糖肽类抗生素，可以通过介导肿瘤细胞 DNA和RNA的氧化裂解而被用于抗肿瘤，临床上常用于霍奇金氏淋巴瘤、鳞状细胞瘤等。 此外，由于博来霉素能特异性的靶向人和动物的肿瘤细胞而在临床上被用作肿瘤诊断药。从 结构上看，博来霉素分子由六肽以及二糖部分组成，其中二糖部分(图1)被认为不仅可以 形成分子空腔辅助氧化裂解的过程，而且在细胞表面识别发挥重要作用。ZhiqiangYu等人则 用实验证明了博来霉素的二糖部分是博来霉素能选择性靶向肿瘤细胞的原因。Chandrabali Bhattacharya等人的进一步研究发现博来霉素的二糖部分中，3-氨甲酰基甘露糖片段在化合物 对肿瘤细胞的粘附和内化中起着重要作用。这使得将3-氨甲酰基甘露糖运用于靶向抗肿瘤药 的设计成为可能。

点击化学(Clickchemistry)是由Sharpless小组提出的，旨在通过小单元的拼接，来快 速可靠地完成的化学合成。点击化学的代表反应为铜催化的有机叠氮和炔基化合物的环加成 反应。点击化学已被广泛地应用于生物医药领域，例如VirgilPercec等人通过点击化学反应， 将含有炔基的甘露糖、半乳糖和乳糖与亲脂性分子相连，构造出数十个聚合物，提供了一种 新的模拟细胞膜。

发明内容

本发明的目的是提供一种含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物，该类化合物可与含有叠 氮基团的染料、细胞毒化合物或放射性核素进行点击化学反应，形成对肿瘤细胞选择性粘附 及内化的肿瘤靶向化合物，应用于抗肿瘤领域。

本发明的另一目的是提供一种制备含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物的方法。

本发明所述的含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物的具体结构如通式I所示：

其中：

X为(CH₂CH₂O)_0～8；

R为(CH₂)_1～8CCH。

本发明提供了一种所述的含炔基的3-O-氨甲酰基甘露糖衍生物的制备方法，该方法包括 如下步骤：

其中：

X为(CH₂CH₂O)_0～8；

R为(CH₂)_1～8CCH；

ⅰ)化合物Ⅱ在三氟化硼乙醚的催化下与通式为R-X-OH的化合物反应生成化合物III；其 中使用的溶剂为二氯甲烷，所用催化剂为三氟化硼乙醚，通式为R-X-OH的化合物与化合物 Ⅱ的摩尔比为1:1～8:1，三氟化硼乙醚与化合物Ⅱ的摩尔比为2:1～15:1，反应温度-10～40℃， 反应时间为2～48h。

ⅱ)碱性条件下，化合物III脱除三个乙酰基得到化合物Ⅰ；其中所用溶剂为水、甲醇、乙 醇、丙酮或四氢呋喃，所用碱为氨水、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，反应温度为-40～ 10℃，反应时间0.5～6h；反应结束后，向反应液中加入氢型阳离子交换树脂调pH至中性。

本发明的化合物可与含有叠氮基团的染料、细胞毒化合物或放射性核素进行点击化学反 应，形成对肿瘤细胞选择性粘附及内化的肿瘤靶向化合物，应用于肿瘤靶向给药领域。

附图说明

图1为背景技术描述的博来霉素二糖部分为2-O-(3-胺甲酰基-α-D-甘露糖)-L-古罗糖的 示意图；

图2为本发明实施例2所得产物¹H-NMR谱的截图。

具体实施方式

本发明的化合物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的 限制。

化合物Ⅰ-1的合成步骤如下：

实施例1

化合物III-1的制备