[发明专利]一种环丙烷甲酰胺衍生物的A晶型、B晶型、D晶型、G晶型和M晶型及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种作为JAK抑制剂的环丙烷甲酰胺衍生物的多晶 型，具体地，涉及一种环丙烷甲酰胺衍生物的A晶型、B晶型、D晶型、 G晶型和M晶型及其制备方法。

背景技术

JAK即两面神激酶(JanusKinase)，是一种非受体型酪氨酸蛋白 激酶，也是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。这是因为JAK既能磷酸化与其 相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分 子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它 们在结构上有7个JAK同源结构域(JAKhomologydomain,JH)，其中 JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结 合区域。

TYK2是免疫炎性疾病的潜在靶点，已经通过人遗传学和小鼠剔除 研究确证(LevyD.和LoomisC.，NewEnglandJournalofMedicine357 (2007年)1655-1658页)。

JAK1是免疫炎性疾病领域的新靶点。将JAK1与其它JAK杂二聚 化，能转导细胞因子驱动的促炎信号传导。因此，预期抑制JAK1和或 其它JAK对于一系列炎性病症和其它由JAK介导的信号转导驱动的疾 病是有治疗益处的。

本发明中的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐是化学名为N-[5-[4-[(1,1- 二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷 甲酰胺盐酸盐，如式(I)所示的化合物，

其是一种JAK类抑制剂化合物，可用于治疗或预防JAK参与的炎 症、自身免疫性疾病、增生性疾病、移植排斥反应以及先天性软骨畸 形、或与IL6分泌过多引起的疾病。在中国发明专利CN102105471(WO 2010/010190)和CN102482273(WO2010/149769)中，公开了该化合 物自由碱的合成方法；在美国专利申请US20150225398A1中，公开了 式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的三种晶型，分别为盐酸盐无水 物、盐酸盐三水合物、盐酸盐甲醇溶剂化物(在本文中，式(I)的环 丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐三水合物有时也简称为“三水合物”)。

众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在 差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性 质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此，需要 具有优越的生理化学特性的环丙烷甲酰胺衍生物的晶型，其可有利地 在药物加工和药物组合物中使用。本发明研制的式(I)的环丙烷甲酰 胺衍生物盐酸盐的新晶型未见报道。

发明内容

本发明所要解决的问题是现有的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐 酸盐溶解度有待提高而影响生物利用度的问题，同时希望能够寻求式 (I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新晶型，为固体药物的疗效研究 提供更多的定性定量信息。

为了解决上述技术问题，本发明的第一个方面提供了一种式(I) 的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐的新的晶型，更具体地，为式(I)所示 的N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑并[1,5-A] 吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺盐酸盐的新的晶型(本文中称为“式(I)的环 丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型”，有时也简称为“A晶型”)，其XRPD 图谱在2θ＝7.32，8.00，9.50，10.44，11.22，14.70，15.60，16.08，18.12， 18.94，20.44，21.08，22.06，22.60，23.10，26.44，27.42，27.98，28.48， 28.92，30.08，45.22，47.10，48.76处有衍射峰，其中2θ值误差范围为 ±0.2。

本发明所述的式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型，具有 与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。

本发明还提供了制备式(I)的环丙烷甲酰胺衍生物盐酸盐A晶型 的方法，包括以下步骤：

(1)向N-[5-[4-[(1,1-二氧代-4-硫代吗啉基)甲基]苯基][1,2,4]三唑 并[1,5-A]吡啶-2-基]环丙烷甲酰胺中加入水；

(2)向其中加入盐酸水溶液进行反应；

(3)回流反应一段时间后，将反应物冷却、过滤、真空干燥从而 得到所述式(I)的环丙烷甲酰胺盐酸盐A晶型。