[发明专利]一种头孢唑肟酸的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种头孢唑肟酸的生产方法。

背景技术

头孢唑肟钠是由日本藤泽药品工业株式会社开发的第三代头孢菌素类抗生素，于1982年首先在日本上市，商品名为Ceftizox。本品作为第三代头孢菌素抗生素，其作用机制为通过抑制细菌细胞壁粘肽的生物合成而达到杀菌作用，具有广谱、高效、耐酶、低毒和能通过血脑屏障的特点。对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌产生的广谱β-内酰胺酶（包括青霉素酶和头孢菌素酶）稳定。对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用，铜绿假单胞菌等假单胞菌属和不动杆菌属对本品敏感性差。头孢唑肟对流感嗜血杆菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用较第一、第二代头孢菌素为差，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和肠球菌属对本品耐药，各种链球菌对本品均高度敏感。消化球菌、消化链球菌和部分拟杆菌属等厌氧菌对本品多呈敏感，艰难梭菌对本品耐药。临床上用于治疗敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

有关头孢唑肟钠的合成方法，精细与专用化学品杂志发表了题为“头孢唑肟钠的合成研究”一文，该文献报道以碳酸氢钠为成盐剂。但是无水碳酸钠的用量对反应时间和产品质量有很大影响，无水碳酸钠用量增大，反应时间明显缩短，但是产品中的头孢唑肟钠含量明显下降，且杂质含量相应增加，产品颜色也明显变差；并且所得产品中易包含未溶解的碳酸氢钠，影响产品质量。山西医科大学学报发表了题为“头孢唑肟钠合成工艺研究”的文章，文中提到将头孢唑肟酸溶于水中，滴加三乙胺搅拌溶解，活性炭脱色后，滴加异辛酸钠的乙醇溶液，调节pH后，滴加乙醇，析晶，得到头孢唑肟酸，所得产品存在乙醇，不容易干燥。

美国专利US4427674中公开了两条路线，一条是以7-苯乙酰胺基-3-头孢菌素-4羧酸对甲氧苄酯为原料，经多次脱去保护基团，再与成盐剂制得头孢唑肟钠。此路线多次脱去保护基，导致反应步骤长，增加了操作程序及生产成本。另一条是以7-氨基-无-3-头孢-4-甲酸为原料与氨噻肟乙酸直接缩合，然后再成盐，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化，不适合工业化生产。

CN101348492A公开了一种制备高纯度头孢唑肟或其盐的方法，其包括如下步骤：(1)将头孢唑肟或其盐粗品的水溶液在酸性条件下转化成头孢唑肟酸；(2)用有机溶剂萃取步骤(1)得到头孢唑肟酸粗品；(3)以氧化铝作为层析柱的填料，以烃溶剂和含氯溶剂的混合液为洗脱剂，对步骤(2)所得头孢唑肟酸粗品进行层析分离，收集头孢唑肟酸含量不低于80％的流分；(4)除去步骤(3)所得的头孢唑肟酸流分中的溶剂，然后加入低级烷基醇溶剂溶解，加碱至析出沉淀；(5)将步骤(4)所得的沉淀用低级烷基醇溶剂重结晶，得到高纯度头孢唑肟或其盐，该方法较为复杂，且产率不高，重现性差，不适合工业化生产。

中国专利CN201210041485.X中公开了一种头孢唑肟钠的制备方法，包括（1）7-ANCA为原料，与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺-乙酰-苯并噻唑硫酯（AE-活性酯）在溶剂中和碱存在的条件下缩合制得头孢唑肟酸中间体；（2）头孢唑肟酸中间体再与成盐剂氢氧化钠反应制得头孢唑肟钠。该专利中公开了一种制备工艺相对简便，反应条件温和的制备方法，在一定程度上可以实现工业化生产，但是，其收率仅为80%-88%，生产成本较高，原料及成品中浪费较大，有必要进一步提高其合理收率。

中国专利CN200910304558.8公开了一种原料药头孢唑肟钠的合成方法，其制备头孢唑肟钠精品的方法为：在无菌室内，将所得的头孢唑肟钠粗品溶于水中，再加入活性炭，搅拌，抽滤，滤液滤过，搅拌的条件下向滤液中慢慢加入无水乙醇，加毕，析出沉淀，冷藏析晶，滤过，用无水乙醇淋洗，抽干，滤饼减压干燥，即得头孢唑肟钠精品，该方法中活性碳用量过多导致产率偏低，为83%左右，在工业化生产过程中收率有较大提升空间。

中国专利201010570298.1中公开了一种制备头孢唑肟钠的方法，通过缓慢加入结晶溶媒至结晶液出现微浑时，停止加溶媒，慢搅拌养晶0.5小时，然后继续加入余下溶媒，加完后再搅拌养晶1小时，获得了一种收率在93%~95%、结晶程度较好的头孢唑肟钠产品，但该专利方法中并未公布所获得的产品的纯度。

发明内容

针对上述问题，本发明提供了一种头孢唑肟酸的生产方法，获得了一种纯度为99.3%、收率大于93%的头孢唑肟酸。