[发明专利]一种2-氧代环戊基乙酸乙酯的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种2-氧代环戊基乙酸乙酯的合成方法，属于化学合成领域。

背景技术：

2-氧代环戊基乙酸乙酯是制备DP受体拮抗剂拉罗匹仑的重要中间体，目前国内外 关于其合成方法主要有以下几种：

文献Tetrahedron，1981，vol.37，No.25，4503-4508公开了一种采用环戊酮和 四氢吡咯生成烯胺再与溴乙酸乙酯反应的方法，该方法收率比较低，而且使用毒性较 大的苯作为溶剂。

采用环戊酮在二异丙基氨基锂存在时与溴乙酸乙酯反应的方法，收率较高但是需 要采用-78℃的低温条件，对于生产工艺要求高，不利于经济效益的提高和工业化推广。

采用环戊酮羧酸乙酯为原料，经过取代、水解脱羧、酯化三步反应得到2-氧代环 戊基乙酸乙酯，但是该方法的收率较低，每一步的收率分别为27.5％、75.2％、96.4％， 反应总收率为27.5％。

J.Chem.Soc等人由己二酸己二酯制备环戊酮羧酸乙酯，再经过取代、水解脱羧、 酯化四步反应得到2-氧代环戊基乙酸乙酯，该方法的总收率为47.7-54.0％，分部收率 分别为86％、85％、87％、90％，但是该方法反应步骤较多，需要多次进行后处理纯化， 产生的三废较多，并且耗费大量的人力物力，另外反应以剧毒的苯为溶剂，不利于劳 动保护。

中国发明专利CN201310012765.2公开了一种制备2-氧代环戊基乙酸乙酯的方法： 以己二酸二乙酯为起始原料，采用“一锅煮”方法，经过缩合、取代、水解脱酸得到 2-氧代环戊基乙酸，再经过酯化得到2-氧代环戊基乙酸乙酯。该发明方法克服了现有 合成方法的诸多缺点，具有原料易得、后处理方便、生产周期短、“三废”排放少，适 合规模化生产等优点，但是该方法是在J.Chem.Soc等人公开的合成方法基础上，简化 工艺步骤，采用将己二酸二乙酯与钠在甲苯中环合并且直接加入氯乙酸乙酯，同时在 水解脱羧后不经过纯化直接进行酯化，通过简化操作步骤从而降低生产周期，对于产 率的提升没有太多的改善与提高，经济效益仍然不够乐观。

发明内容：

本发明所解决的技术问题：

本发明针对现有技术的不足，以己二酸二乙酯为起始原料，通过优化反应条件， 添加反应催化剂制备合成2-氧代环戊基乙酸，可以有效提高反应的产率，并且降低反 应温度，提高工业生产经济效益，同时具有原料易得、后处理方便、生产周期短的优 势，利于工业化推广。

本发明提供如下技术方案：

一种2-氧代环戊基乙酸乙酯的合成方法，以己二酸二乙酯为原料，经过缩合、取 代、水解脱羧、酯化得到2-氧代环戊基乙酸乙酯，包括以下操作步骤：

第一步：将1mol钠溶于过量无水乙醇中形成乙醇钠的乙醇液，将乙醇钠的乙醇溶 液静置至室温后添加二氧化锆，搅拌10-15分钟后添加甲苯500ml和己二酸二乙酯 0.7mol，40-55℃反应5-6h后得到环戊酮甲酸乙酯；

第二步：向第一步中得到的环戊酮甲酸乙酯中滴加氯乙酸乙酯0.7mol，控制温度 为90-95℃，滴加时间为30min，滴加完成后保持90-95℃温度反应2-3h，反应后冷却 至室温处理得到粗品酯；

第三步：将第二步得到的粗品酯中添加5mol/L的盐酸溶液400ml搅拌分取有机层， 水层采用甲苯提取，合并有机层后采用饱和食盐水溶液洗涤浓缩得到棕色液体，将棕 色液体干燥后过滤得到棕色油状物粗品；

第四步：将第三步得到的棕色油状物粗品中添加无水乙醇溶液400-500mL，5mol/L 的盐酸溶液1ml、氯化锂，在60-70℃温度条件下回流反应6h，浓缩后添加乙酸乙酯 400ml稀释，采用饱和的碳酸钠溶液洗涤后干燥、抽滤，减压浓缩收集115-120℃馏分， 得到2-氧代环戊基乙酸乙酯。

优选的，所述第一步中添加二氧化锆，二氧化锆的添加量为2-5g；

所述二氧化锆为分析纯，其有效成分含量≥99％，二氧化硅含量≤0.01％，二氧化 钛含量≤0.005％，氧化铁含量≤0.005％，氧化钙含量≤0.05％，氧化镁含量≤0.05％。

优选的，所述第四步中添加氯化锂为分析纯的无水氯化锂，其添加量为0.05mol， 氯化锂有效成分含量大于等于99％。