[发明专利]孟鲁司特钠中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及孟鲁司特钠中间体的制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠化学名称为1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(2-羟基-1-甲苯乙基)苯基)丙基)硫基))甲基)环丙基乙酸钠，其结构式如下：

孟鲁司特钠是由美国默克公司开发的一种新型高选择性LTD₄受体拮抗剂，该药作为选择性白三烯LTD₄受体拮抗剂，可与气道中的白三烯LTD₄受体选择性的结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道通畅，是一种高效、低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药。近年来，随着孟鲁司特钠应用市场的逐渐扩大，产品质量的提升已经成为了重要的问题。

该化合物首先由加拿大Merk Frosst公司合成，并由该公司在CN1061407A中公开了该化合物的结构及其制备方法，其合成方法是将(2-(2-(2-3(S)-(3-((E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酸基氧基)丙基)-苯基)-2-丙氧基)四氢吡喃，在碳酸铯催化下与侧链中间体(1-(巯甲基)环丙基乙酸酯)进行酯交换反应，最后脱保护基，氢氧化钠催化下与甲醇酯水解得到孟鲁司特。其中除去四氢吡喃基(THP)保护基团，并通过色谱法进行提纯，因此不适合用于大规模生产。

CN102164897A中在双三甲基甲硅烷基氨基碱金属盐的存在下2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯与侧链中间体1-(巯甲基)环丙基乙酸甲酯进行酯交换反应，反应时间长达7小时，最终水解得到的孟鲁司特酸纯度为92.4％，反应时间长，纯度低，影响了产品质量。

CN102424673A中将2-(2-(3S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基-苯基)-3-羟基丙基)苯基)-2-丙醇的甲磺酸酯与侧链中间体1-(巯甲基)环丙基乙酸在碳酸铯和催化剂聚乙二醇-400联合作用下进行反应8小时，得到孟鲁司特酸的含量大于96.7％。

随着孟鲁司特钠市场需求高，质量要求和生产效率提高成了生产中需要解决的问题。在现有技术中，孟鲁司特母核和侧链亲核取代反应，在孟鲁司特母核仲羟基上引入离去基团，在催化剂的作用下与1-(巯甲基)-环丙烷乙酸或乙酸酯等侧链反应，该方法简便，但是催化剂的研究比较单一，影响了反应的速率和反应产物的纯度，新催化剂研究成为生产中急需解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷：特别是在孟鲁司特母核式III和支链式IV进行亲核取代反应过程中反应时间长，收率低，纯度差的问题；本发明的制备方法反应条件温和，反应时间短，产物单一，提纯简便，得到的中间体光学纯度高并且产率较高，更适用于工业化生产。

发明人通过深入的研究和探索，发现，在制备孟鲁司特的过程中使用4-二甲基氨基吡啶在亲核取代反应中大大缩短了反应时间和提高了反应收率及纯度。发明人进一步研究类似催化剂得到4-吡咯烷基吡啶具有同样的效果，并对反应底物的类似物进行详细实验研究。达到了本发明的目的，发明人还对其他影响反应的条件做了进一步的研究和验证。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

一种如式V所示的孟鲁司特钠中间体的制备方法，包括下列步骤：惰性气体下，溶剂中，在催化剂的作用下，将如式III所示的化合物与亲核试剂式IV所示化合物进行亲核取代反应；

其中，Lv(离去基团)＝-OMs，-OTs，-OTf，Cl，Br，I；

FG(官能团)＝-COOH，-COOCH₃，-CN，-COOCH₂CH₃。

所述的式III化合物和式IV化合物的摩尔比为1∶1～1∶1.05。

所述的催化剂为4-二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶中的一种。

所述的催化剂和式III化合物的摩尔比为0.01～0.05：1。

所述反应的反应温度为0～50℃。

所述反应的反应时间为0.5～3小时。

所述反应的反应溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和甲苯中的一种或多种溶剂。