[发明专利]合成1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及博来霉素A₂二糖单位中L-古罗糖的制备技 术领域，更具体地是指一种合成1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法。

背景技术

博来霉素是由轮枝链霉菌产生的一类结构相近的糖肽类抗生素，可以通过介导肿瘤细胞 DNA和RNA的氧化裂解而被用于抗肿瘤，临床上常用于霍奇金氏淋巴瘤、鳞状细胞瘤等。 此外，由于博来霉素能特异性的靶向人和动物的肿瘤细胞而在临床上被用作肿瘤诊断药。从 结构上看，博来霉素分子由六肽以及二糖部分组成，其中二糖部分被认为不仅可以形成分子 空腔辅助氧化裂解的过程，而且在细胞表面识别发挥重要作用。Zhiqiang Yu等人则用实验证 明了博来霉素的二糖部分是博来霉素能选择性靶向肿瘤细胞的原因。这使得将这个二糖运用 于靶向抗肿瘤药的设计成为可能。

在糖化学中，D型单糖作为糖合成的构建模块在自然界广泛存在，因而便宜而易得。而 L型单糖作为糖的组装模块由于稀少而价格昂贵，因此，如何大量，高收率的合成L型糖成 为糖化学的重点和难点。

博来霉素二糖部分为2-O-(3-胺甲酰基-α-D-甘露糖)-L-古罗糖(图1)，即：3位胺甲酰基 取代的α-D甘露糖通过α-1,2糖苷键与L-古罗糖2位相连接。L-古罗糖作为博来霉素二糖部 分重要的构建单元，其合成方法已有诸多报道。主要有以下几种：(1)由Dale L.Boger等 (J.Am.Chem.SOC.1994,116,5647-5656)，Oshitari,Tetsuta等人(Tetrahedron Letters 1994,35 (35),6493-6494.)报道的以D-甘露糖为原料，通过将甘露糖5位构象翻转转化而来；

(2)由González,Francisco Santoyo等人(Carbohydrate Research 1990,202(0),33-47.), 以及由Ding,Xianglan等人(Carbohydrate Research 1996,286(0),161-166.)报道的以D-葡萄糖 为原料，通过将葡萄糖1位和6位的氧化态互换而来；

(3)Kobori,Yoshihiro等人(J.Org.Chem.1992,57(22),5899-5907.)用酶法合成古罗糖；

(4)由Alessandro Dondoni(J.Org.Chem.1997,62,6261-6267)等人报道的以L-木糖为原料 经过一系列转化得到L-古罗糖；

(5)由Wen-Bin Yang(Tetrahedron58(2002)253-259)等人报道的以葡萄糖酸1,5-内酯 为原料经过保护、还原、选择性脱丙酮叉等一系列转化得到L-古罗糖。

(6)中国专利ZL201410059416.0报道的葡萄糖醛酸内酯为原料，经过丙酮叉保护、苄 基保护、内酯还原、半缩醛羟基保护、脱丙酮差保护、半缩醛还原、脱半缩醛保护、乙酰基 保护，脱苄基保护等一系列转化得到L-古罗糖。

这些已报道的合成方法大多合成路线较长，需要用到较昂贵的原料或者化学试剂，且对 实验操作者的要求较高，不易实现放大生产。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种克级以上规模合成1,3,4,6- 四乙酰基-L-古罗糖的方法，该方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工 业化生产的优点。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种合成1,3,4,6-四乙酰基-L-古罗糖的方法，包括以下具体步骤：

a、用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)选择性保护化合物Ⅱ的伯羟基得到化合物Ⅲ；

b、以氢化钠为碱，使用苄基保护化合物Ⅲ的羟基得到化合物Ⅳ；

c、用四丁基氟化铵(TBAF)脱除硅保护基得到化合物Ⅴ；

d、通过戴斯马丁氧化或斯文氧化将化合物Ⅴ的伯羟基氧化为醛，得到化合物Ⅵ；

e、在酸性条件下脱除乙缩醛保护基使其自动闭环得到苄基取代的吡喃糖Ⅷ；

f、以吡啶做溶剂，用醋酐使吡喃糖Ⅷ的羟基乙酰化，得到化合物Ⅸ；

g、用催化氢化的方法脱除化合物Ⅸ的苄基保护，得到目标产物Ⅰ；其中：

所述步骤a中使用的溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，TBSCl与化合物Ⅱ 的摩尔比为1:1～1.5:1，所用碱为三乙胺或咪唑，反应温度0～25℃，反应时间为6～18h。