[发明专利]大黄素晶型Ι、其制备方法、药物组合物及应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学及结晶工艺技术领域，尤其涉及大黄素晶型Ι、其制备方法、药物组合物及应用。

背景技术

多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。

药物多晶现象在药物开发过程中广泛存在，是有机小分子化合物固有的特性。理论上小分子药物可以有无限多的晶体堆积方式-多晶型，研究表明，药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和资源成正比例。多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能，分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制，它还受药物合成工艺计、结晶和纯化条件、制剂辅料选择、制剂工艺路线和制粒方法、以及储存条件、包装材料等诸方面因素的影响。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解、溶出性能、化学稳定性、反应性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此,晶型的研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。

大黄素(Emodin)的化学名为：1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌(1,3,8-Trihydroxy-6-methylanthraquinone)，其化学结构式如下：

大黄素药理活性广泛，其可用作泻药，在国外，人们把它作为轻泻剂。另外，大黄素有抗菌、抗炎、抗病毒、抗糖尿病、抗肿瘤、保肝、免疫抑制等作用。近年来的研究发现大黄素对多种肿瘤细胞具有细胞毒性，其机制可能是抑制肿瘤细胞的扩散和粘黏。大黄素纯品可用于治疗肿瘤，主要用于白血病、胃癌等肿瘤，而最常用的则用于抑菌。近代临床几乎各科都用，如治疗乙型脑炎与腮腺炎、伤寒、痢疾、尿路感染、淋病、肺炎、蜂窝组织炎、化脓性皮肤病、中耳炎、脉管炎等，和其他药物配伍治疗急性及亚急性阑尾炎、烧伤、小儿麻痹、湿疹及若干真菌引起的皮肤感染，另外可治疗肝炎、蛲虫、口腔炎、口唇溃疡、消化不良、高血压和动脉硬化等。大黄素的生理活性决定它不仅可用于医疗，亦可以用于日用化工品中，如有人把它用于护发和护肤品中，亦有人把它编入天然色素中去。此外，大量的减肥、保健食品中包含有大黄素。

大黄素现仅有一个一水合物MH1的单晶结构报(Zhu J C et al,2006)，其晶胞参数为：α＝γ＝90°；β＝113.140(6)°；晶胞体积为

本发明在综合采用新的结晶成核方式和结晶条件的基础上，报道一种大黄素的晶型：晶型I(Form I)。研究发现新得到的晶型粉末溶出速率上明显快于已知的一水合物MH1。新晶型及水合物的结晶度高、吸湿性较小，成规整的晶体形态，因此有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。

发明内容

本发明的目的之一在于：提供一种溶出速率高，结晶度高、吸湿性较小，成规整的晶体形态的大黄素晶型Ι。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

大黄素晶型Ι，其特征在于，所述晶型Ι以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在衍射角7.26，9.08，9.98，13.08，14.56，17.7，20.06，20.34，21.34，21.90，22.58，23.64，24.48，24.88，25.14，25.60，25.96，26.40，27.44，28.28，28.52，29.20，29.58，31.36，34.74，36.56，37.52度处具有特征峰。

作为一种改进，所述晶型Ι的差示扫描量热分析在260.64±1℃处有特征熔融峰。

作为一种改进，所述晶型Ι的拉曼图谱至少在1660cm^-1、1578cm^-1、1369cm^-1、1280cm^-1、1171cm^-1、942cm^-1、632cm^-1、566cm^-1处具有特征峰。