[发明专利]一种盐酸阿罗洛尔的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于选择性β₁-肾上腺素受体拮抗剂药物的制备领域，具体涉及一种盐酸 阿罗洛尔的制备方法。

背景技术

盐酸阿罗洛尔（Arotinololhydrochloride，化合物），是一种选择性β1-肾上腺素受体拮抗剂，1985年首次在日本上市，临床上主要用于治疗轻至中度原发性高血压、心绞痛、快速型心率失常和原发性震颤等。在选择性抑制β1-肾上腺素受体的同时，对α1-肾上腺受体有轻微阻滞作用，进而降低交感神经的张力，使得降压效果更理想。

目前在已公开的技术中，关于盐酸阿罗洛尔的制备方法的文献较多。文献“盐酸阿 罗洛尔的合成”（中国医药工业杂志.2011.42（9）.641-644）、“盐酸阿罗洛尔合成工艺改进” （药学进展.2013年第37卷.第3期.137-140）中报道的盐酸阿罗洛尔的合成，用乙酸乙酯对 盐酸阿罗洛尔重结晶。试验发现，盐酸阿罗洛尔在乙酸乙酯中的溶解度随温度变化并不大， 重结晶需要溶剂量大，收率较低，极其不适合工业生产。

专利“一种旋光纯S-(-)-阿罗洛尔酸式盐及其制备方法和应用”（CN103613586A）中报道，精制时用了无水乙醇直接对粗品打浆两次。但作为原料药生产，在精制品处缺少过滤工序，容易造成产品中机械杂质的残留，所以不适合原料药的制备。专利“一种盐酸阿罗洛尔的制备工艺新方法”（CN104530033A）中提供的盐酸阿罗洛尔的制备，其中第一步乙腈/氯化锌法，此法收率相对偏低，且反应后清洁困难。精制过程用乙醇-水体系溶清-浓缩至干-甲醇打浆连续两遍，操作繁琐，试验中得到产品炽灼残渣偏高。两篇专利均采用了一锅法制备盐酸阿罗洛尔，将得到的化合物未处理直接进行下一步，导致在成盐步骤增加了繁琐精制操作。此外，未对化合物进行分离纯化，缺少了中间体的质量控制，增加了工艺指标的不确定性。

专利“一种盐酸阿罗洛尔的制备方法”（CN104370900A）提供了一种盐酸阿罗洛尔 的方法，将通过甲苯打浆方法析晶得到阿罗洛尔，然后将阿罗洛尔用二甲基亚砜溶解，加浓 盐酸成盐，精制时先用二甲基亚砜溶解，加入丙酮后析晶。此方法中，不得不用溶解性好但 沸点高的二甲基亚砜，后者容易在成品残留，且所用溶剂种类繁多，增加了分析人员的工作 量。

总之，目前已报道的现有制备方法均存在，操作繁琐，所用溶剂种类繁多，缺乏对 中间产品的质量控制，收率偏低的问题。因此，探索一种经济合理，操作简便，收率较高的方 案尤为重要。

发明内容

针对现有制备方法的不足，本发明提供了一种制备盐酸阿罗洛尔的制备方法。该 方法易于操作，收率较高，适合工业化生产，增加了对中间产品的分离纯化，使得成盐后无 需精制即可达到药用要求。

本发明提供的技术方案为：一种盐酸阿罗洛尔的制备方法，包括以下几个步骤：

（1）化合物的制备：将化合物悬浮于碱的水溶液中，加入环氧氯丙烷在室温下反应；反应毕，抽滤，水洗，干燥得类白色固体，即为化合物;

（2）化合物的制备：将化合物悬浮于有机溶剂中，加入叔丁胺，升温反应；反应毕，减压浓缩掉溶剂，向浓缩物中加入乙酸乙酯，甲醇，纯化水，搅拌下加入弱碱，调pH值为10左右，萃取分液，少量乙酸乙酯洗涤水相，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得浓缩物，加入有机溶剂打浆析晶，抽滤，干燥得类白色固体，即为化合物;

（3）化合物的制备：将化合物加入到溶剂中，升温溶清后，加入活性炭，脱色，抽滤，向滤液中滴加6M的盐酸溶液；反应毕，抽滤，干燥得类白色至白色固体，即为化合物;

简单制备路线为：

。

其中，步骤（1）中所用的碱可以为碳酸氢钠，碳酸氢钾的一种，碱与化合物的摩尔比为1～2：1。

步骤（2）中所用的有机溶剂为甲醇，乙醇或乙腈中的一种。

步骤（2）中升温到60～78℃。

步骤（2）中乙酸乙酯用量（ml）为化合物（g）的20～30倍；甲醇用量（ml）为化合物（g）的4～6倍；纯化水用量（ml）为化合物（g）的10～15倍。

步骤（2）中调pH值使用的弱碱为碳酸钠，碳酸钾中的一种。

步骤（3）中反应溶剂为甲醇，乙醇中的一种；反应溶剂为甲醇时，甲醇的用量（ml）为化合物（g）的5～8倍；反应溶剂为乙醇时，乙醇的用量（ml）为化合物（g）的8～12倍。

本发明的有益效果：