[发明专利]一种双黄苷、其制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种双黄苷，以及涉及该化合 物的制备方法和在制备治疗溃疡性肠炎药物中的应用。

背景技术

溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis，UC)又称慢性非特异性溃疡性结肠炎或特发 性溃疡性结肠炎，是一种常见的慢性肠道疾病，也是一种多因素、多层次的原因不明的非特 异性炎症。病变主要在结肠的黏膜及黏膜下层，呈连续性弥漫性分布，多数累及直肠和乙状 结肠。主要临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等，部分患者有肠外表现，如关节、 肝胆管类疾病及眼睛、皮肤的损伤；病程迁延不愈，轻重不等；发病的年龄段主要在20～50 岁之间，但无显著性的性别差异。国内外流行病学统计数据显示，UC的发病率和和患病率均 呈现明显的增高趋势。“炎症性肠病”(inflammatoryboweldisease，IBD)，广义上是指特 发性慢性炎症性肠道疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcertaive，UC)与克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。在西方社会这两种疾病加在一起的患病率约为1/1000。其中UC发病率占IBD 的50％，UC是在白种人中比较高发的疾病，同时在亚洲的发病率也呈明显上升趋势，在我国 UC的发病率约为11.6/10万。UC发作期与缓解期反复交替，病程冗长，且治愈难度大，治愈后 复发率高，并与结肠癌发病存在一定相关性，愈合较差，被世界卫生组织列为现代难治病之 一。

小檗碱(berberine)具有抗病原微生物作用：抗菌作用、抗病毒作用、抗原虫和抗 毒作用；还具有对心血管系统的作用：抗心律失常、降低血压、正性肌力和对缺血性脑损伤 有保护作用、降血糖作用。大量的药理及临床研究证实，小檗碱不仅有显著的降血糖作用， 而且对糖尿病人伴有的合并症高血压血栓形成等有良好的防治作用、抗炎作用、抑制血小 板聚集作用，具有增强免疫和抗癌功能，同时，还具有抗溃疡作用、解热作用和还具有中枢 抑制和利胆等作用。

黄芩苷(Baicalin)具有对多种自身免疫性和炎症实验动物模型有明确的免疫调 控和抗炎作用。黄芩素具有较强的抗菌作用，可能是黄芩起抗菌作用的主要成分。二者具有 显著的抗菌活性，抗炎和免疫调控方面等生物活性。

目前，关于小檗碱与黄芩苷的化学合成拼接成为新多核分子的专利及相关研究， 还未见公开或相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种毒性低、容易吸收、药效时间长的多核化合物，以得到 一类新的治疗溃疡性肠炎的药物。

本发明的另一个目的还在于提供上述多核化合物的制备方法，以解决上述技术问 题中的至少一个。

本发明的另一个目的还在于提供上述多核化合物的应用，以解决上述技术问题中 的至少一个。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种双黄苷，其结构如式(Ⅰ)所示：

其中，式(Ⅰ)中的n为整数，且1≦n≦10。

在一些具体的实施方式中，上述的n可以优选等于4。

根据本发明的另一个方面，本发明还提供了上述双黄苷的制备方法，由包括以下 步骤的方法制得：

(1a)小檗红碱衍生物的合成：称取小檗红碱，加入有机溶剂，加热至沸腾后加入X (CH₂)_nY，回流反应，将反应液浓缩，冷却结晶，过滤，得小檗红碱衍生物；

其中，步骤(1a)中的有机溶剂为乙腈或与乙腈性能相似的其他有机溶剂；上述的X (CH₂)_nY中，X＝Y或X≠Y，X、Y独立地为O、S、F、Cl、Br或I，n为整数，且1≦n≦10。

(2a)取步骤(1a)得到的小檗红碱衍生物与黄芩苷混合，加入无水碳酸钠和有机溶 剂，搅拌，加热回流反应，将反应液趁热过滤，滤液回收溶剂，用DMSO(二甲基亚砜)溶解，柱 分离，依次用质量百分浓度为30％、40％、50％、60％的甲醇溶液洗脱，HPLC检测，收集质量 百分浓度为60％甲醇洗脱部分，浓缩，浓缩液再用硅胶拌样，硅胶柱分离，洗脱后即得双黄 苷。步骤(2a)中的有机溶剂为乙腈或与乙腈性能相似的其他有机溶剂。

步骤(1a)的合成反应式为：

步骤(2a)的合成反应式为：