[发明专利]一种艾沙康唑的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种艾沙康唑，具体涉及一种艾沙康唑的制备方法及由其制得的艾沙康唑。

背景技术

近20年来，由于造血干细胞移植、实体器官移植、肿瘤化疗、广谱抗生素及糖皮质激素、免疫抑制剂的广泛应用，侵袭性真菌感染的患病率呈显著上升趋势。侵袭性真菌感染主要由念珠菌属和曲霉菌属所致，其易感人群为免疫力低下患者，多发生在血液、ICU、移植以及呼吸和感染领域，其中血液科病人，如骨髓移植、白血病和淋巴瘤患者的比重约占61％，感染和呼吸科患者约占17％，主要集中为艾滋病、呼吸衰竭和免疫功能低下的患者。国内临床研究表明，造血干细胞移植患者中，侵袭性真菌感染的发病率为7％-14％；ICU领域侵袭性真菌感染占医院获得性感染的8％-15％；ICU和移植病人的比重约占15％，多为实体器官移植、大型手术和胃肠外营养的患者。

(艾沙康唑硫酸酯)是三氮唑艾沙康唑的水溶性前药，用于治疗18周岁以上患者的侵袭性曲霉菌感染和侵袭性毛霉菌感染。艾沙康唑硫酸酯是三氮唑类抗真菌药物艾沙康唑的前药，艾沙康唑通过抑制细胞色素P450酶系统中的14-α-麦毛甾醇脱甲基酶从而抑制真菌细胞膜重要组成成分麦角甾醇的合成，以致真菌细胞膜化学组成改变，膜功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢，进而达到抑菌和杀菌的作用。现有的艾沙康唑硫酸酯的制备方法中，工艺步骤繁多，意味着产率降低，成本显著上升。如果能够减少其合成步骤，能够极大地减少其反应时间，从而提高生产效率；而且能够提高产率，降高收率，则能够使得生产企业在市场竞争中处于优势地位。

发明内容

本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种艾沙康唑的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种艾沙康唑的制备方法，它包括以下步骤：

(a)向反应釜中依次加入二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI、碳酸钾和N,N-二甲基甲酰胺，在80～100℃搅拌反应后提纯得第一产物

(b)向反应容器中加入丙腈、催化剂、第二有机溶剂，降温至-20～-5℃，滴加含有第一产物的N,N-二甲基乙酰胺，反应提纯得第二产物所述催化剂为C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱组成的混合物；

(c)将第二产物加入另一反应容器中，加入二硫代磷酸二乙酯、水和异丙醇混合溶剂，加热至80～90℃，搅拌反应后提纯得第三产物

(d)将第三产物与2-溴-4’-氰基苯乙酮、95乙醇混合后，在60～70℃搅拌反应后提纯即可。

优化地，所述催化剂为C-9伯胺金鸡纳碱和铜色树碱按摩尔比为1：1组成的混合物。

进一步地，步骤(a)中，所述二氟苯基乙酰氯、三氮唑、CuI和碳酸钾的摩尔比为1：1～1.2：0.1～0.15：1.1～1.5。

进一步地，所述步骤(a)中，在80～100℃搅拌反应8～10小时后，过滤取滤液，减压回收N,N-二甲基甲酰胺得残留物，用乙酸乙酯重结晶得第一产物。

进一步地，所述步骤(b)中，在降温至-20～-5℃之前还加入苯甲酸，第一产物、丙腈、催化剂和苯甲酸的摩尔比为1：3～5：0.1～0.2：0.1～0.2。

进一步地，所述步骤(b)中，滴加含有第一产物的N,N-二甲基乙酰胺后，加入盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯，用体积比为1：1的正庚烷和二氯甲烷重结晶，过滤后干燥得第二产物。

进一步地，所述步骤(c)中，将摩尔比为1：4～5的第二产物和二硫代磷酸二乙酯加入另一反应容器中，加入体积比为1：1的水和异丙醇混合溶剂，在80～90℃反应15～20小时；再降温至0～5℃，滴加质量浓度为5～10％的碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相后分别用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和食盐水洗涤，取有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯，用异丙醇重结晶，过滤后干燥得第三产物。

进一步地，所述步骤(d)中，将摩尔比为1：1.05～1.1的第三产物与2-溴-4’-氰基苯乙酮加入95乙醇中后，在60～70℃搅拌反应2～5小时；并用三乙胺调节pH至3.5～4，降温至50～58℃搅拌0.5小时后在1～2小时降温至室温，并在室温下搅拌5～10小时，过滤后滤饼用体积比为1：1的乙醇和水混合溶剂洗涤，干燥即可。

本发明的又一目的在于提供一种艾沙康唑，它由上述任一方法制得。